Синтез новых производных дибензоксазепинона на основе реакции денитроциклизации

• Автор: Сахаров, Владимир Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 102 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы синтеза дибензоГ1,4оксазепионов

1.1.1 Синтезы с образованием амидной связи циклизацией соответствующих замещенных дифенилоксидов

1.1.2 Синтезы с образованием оксидной СОсвязи циклизацией бензанилидов

1.1.3 Синтезы с образованием связи между амидной группой и о углеродным атомом в дифснилоксид2карбоксамидах

1.2 Функционализатдия Ядибензо6.1,4оксазеш1н1 1онов

1.2.1 Введение группировок в бензольное ядро и их последующая трансформация

1.2.2 Реакции по атому азота лактона

1.2.3 Реакции карбонильной группы с последующей модификацией оксазепинового цикла

1.3 Биологическая активность ЯдибензоЛ1,4оксазепин онов
1.4 Прогнозирование некоторых фармакологически значимых свойств органических соединений
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез молекулярной системы дибензоксазепинона на основе замещнных онитрохлорбензолов и реакции денитроциклизации
2.1.1 Использование в качестве реагента эфира салициловой ки слоты
2.1.2 Использование в качестве реагента амида салициловой ки слоты
2.1.2.1 Уточнение структуры синтезированных соединений
2.1.2.2 Предположение о механизме реакции
2.2 Изучение кинетических закономерностей реакции деиитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса
2.3 Квантовохимическое исследование реакции денитроциклиза ции, включающей перегруппировку Смайлса
2.4 Прогнозирование фармакологически значимых свойств соеди пений класса ДБОАО
2.4.1 Тренирующая выборка ГЭБ
2.4.2 Тренирующая выборка ЖКТ
2.4.3 Тренирующая выборка СБК
2.4.4 Молекулярные дескрипторы
2.4.5 Построение самоорганизующихся карт Кохонена
2.5 Синтез химического разнообразия производных ДБОАО
2.5.1 Синтезы на основе трансформации заместителей при
ароматическом ядре субстрата
2.5.1.1 Синтез амидных производных ДБОАО
2.5.1.1.1 Синтез на основе нитропроизводных ДБОАО
2.5.1.1.2 Синтез на основе эфирных производных ДБОАО
2.5.1.2 Синтез производных ДБОАО, содержащих оксадиа зольный цикл
2.5.2.Синтезы на основе варьирования амидного фрагмента в
реагенте
2.5.3 Синтез производных ДБОАО, обладающих наиболее выра
женной потенциальной биологической активностью
2.6 Биологические исследования
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Методики синтеза реактивов и полупродуктов
3.2 Методика проведения кинетических исследований
3.3 Методика проведения биохимических исследований
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


В частности, гетероциклическая система дибензоксазепинона далее ДБОАО вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с гетероциклической системой ДБОАО. Данная работа является частью научных исследований, проводимых в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К. Д. Ушинского в рамках совместных научных исследований с ООО Исследовательский Институт Химического Разнообразия, г. Химки, Московской обл. Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга Заказчик Федеральное агенство по науке и инновациям, годы. Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений производных ДБОАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Синтез новых производных ДБОАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения реакции денитротдиклизации с использованием в качестве исходных соединений ухлорнитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепториый заместитель. Установление структуры новых производных ДБОАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации. Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции в исследуемом варианте реакции денитроциклизации. Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ДБОАО за счет трансформаций заместителей при ароматическом ядре системы ДБОАО. В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБОАО на основе реакции денитроциклизации. ДБОАО, для которых определена перспективность использования в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов. По материалам данной диссертации опубликовано 6 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на IV Всероссийской научной интернетконференции Интеграция науки и высшего образования в области био и органической химии и биотехнологии, Уфа, декабря г. XII Всероссийской конференции по проблемам матеметики, информатики, физики и химии, Москва, апреля г. XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов, Москва, апреля г XI Всероссийской научной конференции, посвященной 0летию Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского, 0летию со дня рождения профессора, д. Пономарва . Синтез молекулярной системы ДБОАО, основанный на использовании огалогеннитробензолов и амидов силициловой кислоты в качестве исходных соединений и на использовании реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы реакции денитроциклизации. Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса. Синтез разнообразных амидных производных ДБОАО и различных бигетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиазольный или тиазольные циклы. Результаты биологического тестирования синтезированных соединений. Трициклические полифункциональные гетероароматические молекулярные системы вызывают в последние годы интерес исследователей, работающих в области медицинской химии 17. Указанные публикации отражают основные тенденции направленного поиска новых высокоэффективных клинических кандидатов для лечения различных заболеваний. Среди отмеченных молекулярных систем производные молекулярной системы дибензоксазепинонов уже нашли применение в медицинской практике. Так, соединение формулы II гидрохлорид 3димстиаминонропил2нитродибензоб21,4оксазеиинона является субстанцией антидепрессанта Сиитамил 3. В связи с вышесказанным, актуальной проблемой является разработка высокоэффективных методов синтеза данной молекулярной системы.