Синтез и особенности структуры пиримидинофанов, содержащих атомы азота или серы в соединительных мостиках

• Автор: Николаев, Антон Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 242 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список использованных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Макроциклические соединения на основе

производных пиримидина литературный обзор

1.1 Номенклатура соединений циклофанового ряда

1.2 Пиримидинофаны, содержащие один пиримидиновый фрагмент в макроцикле

1.3 Пиримидинофаны, содержащие два пиримидиновых фрагмента в макроцикле

1.4 Пиримидиновые макроциклы с ароматическими и

гетероароматическими структурами в соединительных цепях

1.5 Пиримидинофаны, содержащие более двух пиримидиновых фрагментов

1.6 Краунэфиры с пиримидиновыми фрагментами и пиримидинофаны
с гетероатомами в соединительных мостиках
1.7 Циклические нуклеотиды и их аналоги
ГЛАВА 2. Синтез пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных мостиках
2.1 Синтез исходных соединений 1,3бис0бромалкилурацилов и их производных
2.2 Синтез макроциклов, содержащих один пиримидиновый фрагмент
2.2.1 Получение пиримидинофанов с атомом азота в соединительном мостике
2.2.2 Синтез пиримидинофанов с атомом серы в соединительном мостике
2.2.3 Пиримидинофаны, содержащие легко функционализируемые фрагменты
2.2.3.1 Особенности поведения пиримидинофанов, содержащих 5бромурациловый фрагмент
2.3 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов
2.3.1 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов с атомами азота в соединительных мостиках
2.3.2 Синтез пиримидинофанов, содержащих два урациловых
фрагмента и атомы серы в соединительных мостиках
2.4 Синтез пиримидинофанов иного строения
ГЛАВА 3. Исследование структуры пиримидинофанов
3.1 Структура пиримидинофанов в кристаллах
3.1.1 Структура макроциклов с одним урациловым фрагментом
3.1.2 Структура макроциклов с двумя урациловыми фрагментами
3.2 Структура макроциклов в растворе
3.2.1 Исследование структуры пиримидинофанов методом ЯМР
3.2.2 Метод дипольных моментов
3.3 Теоретическое изучение структуры пиримидинофанов,
содержащих один урациловый фрагмент
3.4 Факторы, определяющие конформационное состояние пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент
ГЛАВА 4. Реакционная способность пиримидинофанов
4.1 Основные свойства
4.1.1 Константы основности
4.1.2 Изменение структуры при протонировании мостиковых атомов азота
4.1.3 Моделирование процессов протонирования
4.1.4 Литературные данные
4.2 Введение функциональных групп в состав однофрагментных пиримидинофанов
4.3 Кватернизация мостиковьтх атомов азота пиримидинофанов
4.3.1 Кватернизация двухфрагментных пиримидинофанов
4.3.2 Кватернизация однофрагментных пиримидинофанов
4.4 Функционализация макроциклов с атомами серы
4.4.1 Синтетические методы
4.4.2 Структурные изменения в пиримидинофанах с
сульфонированным атомом серы
4.5 Биологическая активность пиримидинофанов
Основные результаты и выводы
ГЛАВА 5. Экспериментальная часть
Список литературы


Наряду с другими продуктами были выделены циклофаны 3 схема 2, выход макроциклов 3 существенно повышается при увеличении числа метиленовых групп в исходных дибромалканах. ВгСН2пВгЮМР
В отдельную группу можно выделить работы, в которых однофрагментные пиримидинофаны синтезировались на основе уже готового макроциклического фрагмента. В работе приводится синтез ряда производных пиримидина конденсацией различных кетонов с мочевиной при 0С в присутствии ятолуолсульфокислоты. Аналогичный подход был применен и в работе , продуктом конденсации циклододеканона с мочевиной либо биуретом в этом случае также оказался пиримидинофан 4. Однако при проведении реакции с тиомочевиной был выделен продукт 5 схема 4. Для дополнительного подтверждения струк
А. Н, ксилол
туры был осуществлен встречный синтез макроцикла 4 и его тиоаналога схема 5. НООССН2цСООН, и в результате щелочного гидролиза макроцикла 4 при 00С наблюдалось образование целевого продукта с выходом . КС1, ОМе
третичного амина в качестве катализатора. Было обнаружено , что дигалогенциклопропилацетатов с нуклеофилами приводит к различным гетероциклам. В результате реакции соединения 7 с избытком гуанидина была получена вязкая масса, в которой единственным идентифицируемым продуктом оказался выделенный с выходом пиримидинофан 8 схема 7 . ОАс
ныын
ЫН. В то же время, при взаимодействии соединения 7 с гидразином в аналогичных условиях происходит образование целевого пиразолофана с выходом более . Повидимому, причиной таких различий являются разные механизмы протекания реакций ,. Для доказательства структуры макроцикла 8 был дополнительно осуществлен его синтез из 2гидроксиметилциклододеканона и гуанидина схема 8 . В работе описан синтез макроциклов, содержащих пуриновые фрагменты. В качестве промежуточных соединений для синтеза целевых пуринофанов был получен ряд соединений общей формулы . Для синтеза пиримидинофанов авторы применили следующую схему сначала был синтезирован ряд цикломочевин 9, а затем они были введены в реакцию конденсации с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты схема 9. Выход пиримидинофанов на заключительной стадии оказался весьма высоким, однако образование полиметиленмочевин 9 протекало менее гладко. Для изучения противораковой активности в работе осуществлен многостадийный синтез стерически напряженного пиримидинофана , содержащего две тройные и одну двойную связь в цикле. Заключительной стадией синтеза является каталитическая циклизация соединения в присутствии палладиевого катализатора схема . Авторы сообщают, что мак
п8,9,
О
РсРРЙз,

роцикл также потенциально способен усиливать действие других противораковых препаратов за счет ингибирования глутатиона. Оригинальный подход для синтеза пиримидинофанов был применен в работах ,. С использованием перегруппировки Димрота был получен ряд макроциклов, в том числе этим методом удалось получить ряд весьма стерически напряженных пиримидинофанов с короткими соединительными мостиками схема . РСЫ, СОМН2, СООЕ
длины соединительного мостика и условий проведения реакции. В случае коротких мостиков в основном образуются соединения , а при увеличении длины перегруппировка происходит практически сразу и соединения не выделялись из реакционных смесей. Реакции проводили при кипении в бутаноле либо этаноле, а в некоторых случаях оптимальные выходы были достигнуты при проведении реакции в ТГФ в присутствии птолуолсульфокислоты . В случае конденсированных систем взаимодействие протекало несколько иначе в ходе реакции продукты перегруппировки не образовывались, однако под действием водноспиртового раствора гидроксида калия были получены макроциклы схема . Как и в предыдущем случае, выходы макроциклов увеличиваются с удлинением соединительного мостика . Макроциклическим соединениям на основе конденсированных производных пиримидина посвящено несколько больших работ. Было обнаружено, что соединения обладают планарной хиральностью и способны к асимметрическому окислению различных субстратов, хотя энантиомерный избыток в реакциях не очень высок . Отдельно необходимо упомянуть макроциклы , содержащие в своем составе пуриновые фрагменты .