Синтез и биологическая активность аналогов перметрина

• Автор: Лукашов, Олег Иванович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 134 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Синтез пиретроидных инсектицидов и их биологические свойства литературный обзор

1.1. Этапы развития химии пиретроидов.

1.2. Биологическая активность синтетических пиретроидов.

1.2.1. Механизм действия пиретроидов

1.2.2. Метаболизм синтетических пиретроидов.

1.3. Синтез перметриновой и 2замещенных циклопропан карбоновых кислот

1.3.1. Присоединение этилового эфира диазоуксусной кислоты к олефинам

1.3.2. Циклизация при 1,3дегидрогалогенировании

1.3.3. Перегруппировка Фаворского.

1.3.4. Синтез из каронового альдегида.

1.3.5. Синтез 2замещенных циклопропанкарбоновой кислоты
Глава 2. Обсуждение результатов.
2.1. Синтез этиловых эфиров 3,3дизамещенных акриловой кислоты
2.2. Синтез 3,3дизамещенных аллилового спирта
2.3. Синтез этиловых эфиров 3,3дизамещенных 4пентеновых кислот
2.4. Синтез этиловых эфиров 3,3дизамещенных 4бром6,6,6трихлоргексановых кислот.
2.5. Синтез этиловых эфиров 2,2дизамещенных перметриновой, ,2дихлорвинилспиро2,5октан1карбоновой и ,2дихлорвинилспиро2Дгеитан1 карбоновой кислот
2.6. Изучение стереохимических особенностей реакции циклизации
2.7. Синтез 3фсноксибснзиловых эфиров 2,2дизамещенных перметриновой, ,2дихлорвинилспиро2,5октан1карбоновой и ,2дихлорвинилспиро2,4гептан1карбоновой кислот
2.8. Синтез 4метокси2,3,5,6тетрафторбензиловых эфиров 2,2дизамещенных перметриновой, ,2дихлорвинилсниро2,5октан1 карбоновой и ,2дихлорвинилспиро2,4гептан1карбоновой кислот.
2.9. Разработка спектрального критерия определения пространственной конфигурации эфиров 2,2дизамещенных перметриновой кислоты
2 Биологические испытания.
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. ЯМРсиектроскопия
3.2. Хроматомассспектрометрия
3.3. ИКспектрометрия.
3.4. ГЖХанализ.
3.5. ВЭЖХ анализ.
3.6. Методика выделения продуктов из реакционных смесей с помощью препаративной жидкостной хроматографии
3.7. Методика I. Конденсация кетонов с триэтилфосфоноацетатом в присутствии теибутилата калия Т ем.
3.8. Методика 2. Конденсация диалкилкетонов с триэтилфосфоноацетатом
в присутствии карбоната калия I ад.
3.9. Методика 3. Восстановление эфиров а,3ненасыщенных кислот синтез замещенных алкенолов II ам.
. Методика 4.1. Синтез этиловых эфиров 3,3дизамещенных 4пентеновых кислот использование фенола в качестве катализатора Ша,б
. Методика 4.2. Синтез этиловых эфиров 3,3дизамещенных 4иентеновых кислот использование фосфорной кислоты в качестве катализатора Шам
3 Методика 5. Присоединение бромтрихлорметана к 3,3дизамещенным 4пентеноатам IV ам.
3 Методика 6. Циклопропанирование этиловых эфиров 3,3дизамещенных 4бром6,6,6трихлоргексановых кислот V ам.
3 Методика 7. Переэтерификация этиловых эфиров 2,2дизамещенных
,2дихлорвинилциклопроианкарбоновых кислот 3феноксибензиловым спиртом VI ам
3 Методика 8. Алкилирование 2,2дизамещенных ,2дихлорвинилциклопропанкарбоновых кислот 4метокси2,3,5,6тетрафторбензилбромидом VII ам
3 Методики биологических испытаний
. Методика испытаний на комнатных мухах.
. Методика испытаний на жуках рисового долгоносика
. Методика испытаний на тле
. Методика испытаний на обыкновенном паутинном клеще
. Методика испытаний фитотоксичности.
. Методика испытаний на ювеноидную активность
Список литературы.
ВВЕДЕНИЕ


Решение данной проблемы заключается в разработке универсальных синтетических методов, применимых для широкого круга исходных соединений, позволяющих с высокими выходами получать целевые структуры, вне зависимости от вариаций в их строении. Создание новых препаратов, обладающих улучшенными свойствами, возможно только путем синтеза новых структур с последующим всесторонним изучением их биологического действия. Биологическая активность препаратов пиретроидов очень сильно зависит от их пространственного строения, так, например, инсектицидное действие перметрина на тараканапрусака возрастает в раз при переходе от 1Ътранс к 1гмс энантиомеру. Данный пример иллюстрирует важность разработки энантиоселективных способов синтеза пиретроидов, что в свою очередь, требует всестороннего изучения механизма реакции циклопропанирования. Диапазон поиска эффективных пиретроидных препаратов весьма широк. Об этом свидетельствует большое количество статей и патентов, посвященных синтезу новых структур с пиретроидной активностью. Литературные источники, посвященные синтезу и исследованию свойств пиретроидов, свидетельствуют, что подавляющее большинство производных циклопропанкарбоновой кислоты, обладающих инсектицидной активностью, имеют одну общую группировку, а именно гелдиметильный фрагмент в положении 2 циклопропаиового кольца. Широкий скрининг в направлении замены метальных групп не проводился и в настоящее время известно лишь небольшое число соединений, которые содержат заместители, отличные от метальных во втором положении циклопропаиового фрагмента. В связи с этим, поиск новых соединений, обладающих инсектицидной активностью в ряду 2,2дизамещенных циклопропанкарбоновых кислот является важной и актуальной задачей. На основании вышеизложенного, цель данной работы заключается в разработке эффективных методов синтеза 2,2дизамещенных аналогов перметрина и поиск на их основе новых инсектицидных препаратов. Методами одномерной и двумерной ЯМР Ы и С спектроскопии установлено пространственное строение синтезированных соединений. Разработан спектральный критерий определения стереоконфигурации аналогов 2,2дизамещенных перметриновой кислоты. Впервые изучены стсреохимичсскис особенности циклизации эфиров 3,3дизамсщснных 4бром6,6,6трихлоргексановых кислот, протекающей с образованием четырех диастереомеров, и предложены способы повышения се стерсосслсктивности. Определено влияние заместителей во втором положении циклопропанового кольца на спектр биологической активности. Впервые установлено, что синтезированные аналоги перметрина проявляют явно выраженную ювеноидную активность, не типичную для соединений этого класса. Найденная ювеноидная активность синтезированных соединений показала перспективность дальнейших разработок в этом направлении. Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на двенадцатом Российском национальном конгрессе Человек и лекарство Москва, г, на ежегодной конференции i vi xi i Лилль, г. Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы двух докладов на научных конференциях с международным участием. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 4 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает публикаций. Диссертация содержит 9 таблиц и схемы. Автор сформулировал проблемы, цели и задачи диссертации, самостоятельно провел анализ литературных данных, разработал методы получения и синтезировал описанные в работе соединения. Интерпретация полученных данных, а также результатов изучения стереохимических особенностей реакции циклопропанирования выполнено лично автором. Интерпретация результатов изучения стереохимических особенностей реакции циклопропанирования и выводов, полученных в ходе выполнения работы, принадлежат непосредственно автору. Автором сформулированы выносимые на защиту теоретические положения и выводы, основанные на экспериментальных данных, полученных в ходе выполнения работы. Кузьминой Н. Голосову С. Перловой Т. Хейнману В.