Синтез и исследование стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина

• Автор: Вигоров, Алексей Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 156 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ БУКВЕННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И

ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Методы синтеза производных 4амино5оксопролина

обзор литературы

1.1. Нестреонаправленные методы синтеза производных 4амино5оксопролина

1.2. Стреонаправленные методы синтеза производных 4амино5оксопролина

1.2.1. Общие стереонаправлеиные методы синтеза производных 4амино5оксопролина.

1.2.2. Специфические стреонаправленные методы

синтеза производных 4амино5оксопролина

ГЛАВА 2. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров
4аминозамещенных Уфталоилглутаминовых кислот
2.1. Взаимодействие диметилового эфира 4бромУфталоилглутаминовой кислоты с ароматическими аминами
2.2. Взаимодействие диметилового эфира 4бромДфталоилглутаминовой кислоты с алифатическими аминами
2.3. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров
4индол1ил и 4индол1илУфталоилглутаминовой кислоты.
Экспериментальная часть к главе 2.
ГЛАВА 3. Синтез стереоизомеров производных 4амино5оксопролина .
Экспериментальная часть к главе 3.
ГЛАВА 4. Строение производных 4амино5оксопролина
Экспериментальная часть к главе 4.
ГЛАВА 5. Устойчивость лактамного цикла производных 4амино
5оксопролина в водных растворах
Экспериментальная часть к главе 5.
ГЛАВА 6. Восстановление производных 4амиио5оксопролина
Экспериментальная часть к главе 6.
ГЛАВА 7. Биологическая активность синтезированных соединений
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Амино5оксопролин 4аминопироглутаминовая кислота, 1 существует в виде четырех пространственных изомеров двух энантиомеров с трянсрасположснием карбоксильной и аминогруппы относительно пятичленного лактамного цикла 2К,41 и 2,01 и двух энантиомеров с морасположенисм заместителей ,401 и ,1. Ару, 2,4Д1 аРу, ,01 ару, ,,01 АРу. Я,1, Ару ,4Я1, аРу 2Р,4Я1. Нестереонаправленные методы синтеза производи, IX 4амино5оксопролина не позволяют непосредственно получать индивидуальные энантиомеры, однако рацемические цис и трапеформы в ряде случаев выделяли при помощи обычных методов разделения диастереомеров. Гидрирование соединения 3 на никеле Ренея привело к этиловому эфиру 4амино5оксопролииа 4, который являлся промежуточным соединением в синтезе улактамных аналогов пенемов антибиотиков с рлактамным циклом. ЕЮН. В работах , описан синтез производных бициклического соединения 5 конформационно ограниченного аналога глицилпролина 6 и аланилпролина 7, в частности, пептидов на основе соединения 5 см. Синтез производных аминокислоты 5 начинался , с 1,3диполярного циклоприсоединения акриламида к нитрону 8, приводящего к замещенному изоксазолидину 9, в результате гидрирования которот образовывалось производное 4окси5оксопролина . Рацемическое гисоксипроизводное а действием дифенилового эфира азидофосфорной кислоты превращали в трднсазидопроизводное , которое восстанавливали в амипопроизводное . ОГсМе РЬО2Р0М3. Авторы установили, что при действии этилата натрия на метиловый эфир бензилоксикарбонил9тозилсерина т эНи образовывался эфир , присоединение к которому депротонированных диэтиловых эфиров Изащищенных аминомалоновых кислот приводило к Узащищенным диэтиловым эфирам и . В результате щелочного омыления эфиров и с последующим декарбоксилированием получены кислоты и . Рацемический цисдиастереомер а выделен кристаллизацией , . МНСЬ
1. X СЬг
X Вое ,. СЬ2 . ХМНСНСЕ12. ЕЮН
И
рацемат
Об
. В рамках метода синтеза уаминокислот и апирролидонов путем присоединения депротонированного этилнитроацетата к этиловому эфиру анитрокоричной кислоты синтезирован диэтиловый эфир , восстановлением которого водородом на никеле Ренея получен этиловый эфир 4амино5оксо3фенилпролина . СВ МСН2СЕ1. Р11
Н2. МеОН, С
Н2М РИ
Н
Л. В. Алексеевой с соавторами в качестве побочного продукта при синтезе 2,4диамиио3оксиглутаровой кислоты получен 4амино3окси5оксопролин . О 1. ЕЮ2СЛСЕ. СЕ НС. В работе описан синтез метилового эфира 5оксоиролина , содержащего в положении 4 остаток замещенного триазола. Нуклеофильное замещение одного атома галогена на азидогруппу в диметиловом эфире 2,4дибромглутаровой кислоты с последующим созданием триазольного цикла по реакции 1,3диполярного циклоприсоединения привело к монобромпроизводному , атом галогена в котором был также замещен на азидогруппу с последующим восстановлением и замыканием лактамного цикла с образованием соединения . Авторами обнаружено, что полученные из ЛалкилТУацилглицинов мезоионные 4трифторацетил1,3оксазолиум5олаты под действием гидрохлорида диэтилового эфира аминомалоновой кислоты превращались с умеренными выходами в производные 4амино5оксопролина . Из продуктов гидролиза липополисахарида бактерии i Vii выделено производное 4амино4,6дидезоксиглюкозы , ацилированное по аминогруппе остатком 4ацстиламино3метил3окси5оксопролина . Строение соединения и стереохимия углеводного фрагмента подтверждены данными 2 ЯМР спектроскопии, однако конфигурация аминокислотною фрагмента определена не бЕлла. Одна из групп методов стереонаправленного синтеза производных 4амино5оксопролина основана на том, что производные 5оксопролина под действием оснований могут давать лактаменоляты эквиваленты укарбанионов . Под влиянием уже имеющегося хирального центра электрофильное присоединение к лактаменоляту, как правило, происходит диастереоселективно, причем преобладают трзнсдиастереомеры продуктов 2, ,. Авторами , описан синтез ,,4Л4амшю5оксопролииа 2, 4Я1, исходя из защищенного 5оксопролина , путем присоединения лактаменолята, генерированного под действием бистриметилсилиламида лития из соединения , к дияе7бутилазодикарбоксилату с последующим выделением преобладающего диастереомера 2,4Я и удалением защитных групп. У ТГФ, С 2. ОМСОгГВи 2. ВосММВсс СВи .