Кинетическое и динамическое кинетическое расщепление рацемических аминов производными хиральных кислот

• Автор: Солиева, Наталья Зоировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 170 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Оксазол54Ноны в стереоселективном синтезе аналитический обзор литературы

1.1. Основные методы получения оксазол54Нонов

1.2. Рацемизация 54Ноксазолоиов.

1.3. Стереоселективиые реакции оксазолонов с раскрытием

1.3.1. Асимметрическое раскрытие цикла под действием

хиральных катализаторов.

1.3.2. Стерсоселсктивное раскрытие цикла под действием

хиральных реагентов.

1.4. Стсрсосслективные реакции оксазолонов, протекающие с
сохранением цикла
Глава 2. Исследование ДКР оксазолонов в реакции с производными
2.1. МАцегилфенилаланин в процессах ДКР.
2.1.1. Влияние на диастереоселективность реакции строения
боковой цепи аминокомпоненты
2.1.2. Влияние на диастереоселсктивность реакции природы
эфирной группы аминокомпоненты
2.1.3. Влияние температуры па ДКР в синтезе дипептидов .
2.2. Доказательство образования 54Ноксазолона.
2.3. Реакции ДКР Мтрифторацетнлфенилаланина.
2.4. Реакции ДКР ГЦадамантан1 карбонилфенилаланина
2.5. Теоретическое исследование ДКР 2метил4 бензилокеазолона под действием эфиров аминокислот.
2.6. Исследование диастсреоселективности взаимодействия
первичных хиральных аминов с оксазолоном.
Экспериментальная часть к главе 2
Глава 3. Изучение КР рацемических аминов хлорангидридами 5
иапроксена и Нтозил5пролина.
Экспериментачьная часть к главе 3
Глава 4. Разработка нового метода получения субстанции препарата
цифелин
Экспериментальная часть к главе 4
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Д3оксазолинон5 псевдооксазолон или оксазол52Нон
Методом ЯМР Н спектроскопии показано, что оксазолоны из Ы
Спонтанная рацемизация оксазолонов, фактических интермедиатов при пептидной конденсации методами смешанных ангидридов, активированных эфиров и карбодиимидным методом основной фактор потери оптической чистоты Мацильного компонента. Образование оксазолонов и время их жизни всегда стремились свести к минимуму, подбирая условия так, чтобы конденсация протекала быстрее, чем рацемизация, использовали реагенты ловушки оксазолонов . Однако именно способность оксазол5онов к быстрой рацемизации делает их ценными реагентами для реализации процессов ДКР, обеспечивающих высокий диастереомерный выход целевого продукта. Энантиочистые дизамещенные по С4атому оксазол5оны, рацемизация которых невозможна, могут быть интересны в качестве синтонов для получения аалкилааминокислот , ценных фрагментов коротких пептидов, фиксирующих определенную конформацию последних, и в качестве хиральных разделяющих реагентов . Ниже рассмотрены стереоселективные реакции оксазолонов, включая процессы ДКР. Рацемический окасазол5он выделил Бергманн в г, исследуя состав продуктов реакции Ыацилнроизводного аминокислоты с Ас . Циклизация Ыациламинокислот попрежнему остается основным способом получения 5оксо4,5дигидро1,3оксазолов. Помимо уксусного ангидрида циклизацию Ыацил производного аминокислоты в оксазолон вызывают карбодиимиды, арилсульфонилхлориды, фсиилизотиоцианат . Диметил2трифторметилоксазолон 1 был получен из Ытрифторацетиламетилаланина при обработке тионилхлоридом при температуре С . Основные методы получения оксазол54Нонов. В этой же работе сообщалось о синтезе стабильного пептидного нехирального оксазолона 2, образующегося при дегидратации Ыбензилоксикарбониламетилаланиламетилаланина уксусным ангидридом. Ме. АЬ схаминоизомасляная кислота или аметилаланин
Ряд 2алкилиденпсевдооксазолонов 3 синтезирован из 1Мссгалогенациламинокислот при обработке бензойным ангидридом в присутствии бензоата натрия . И,, Н. Из, Р4 Н, Ме. Методом ЯМР Н спектроскопии было установлено, что в отдельных случаях при увеличении температуры или времени реакции псевдооксазолон 3 превращается в оксазолон 3, в результате чего получается смесь соединений 3 иЗг, или только оксазолон 3 при ХС1. ЯзКН. Показано, что оптически активные пептидные оксазолоны 4 и 5, содержащие фрагмент А1Ь, можно полупить из соответствующих дипеитидов со свободной СООНгруппой в результате их обработки ЭСС или уксусными ангидридом . Оксазолон 5, который после одной перекристаллизации получили в энантомерно чистой форме, был пригоден для исследования кинетики рацемизации. Оригинальный карбодииимидный метод, не требующий ни перегонки, ни перекристаллизации продукта, с использованием легко растворимого карбодиимида, ЫэтилЬГудиметиламинопропилкарбодиимлда ЕПС, применяли в синтезе оксазолонов, исходя из рацемических и аминокислот . П I р3мсм
к. И, Ме а. И2 Ме. Рг, Ви. СН2РЬ, СН24МН2. И3 сСеН,, для а. Р1, Р2 Ме
При получении оптически активных 5оксазолонов выделение продуктов проводилось при температуре 0С. Оставшиеся реагенты и образующуюся в результате мочевину удаляли промывкой водой и насыщенным раствором ЫаНС. Хороший выход пептидного оксазолона 9 наблюдали и при обработке защищенного дипептида 5гРго6аМеРЬеОН реагентом ЕБС в безводном ацетонитриле . К другим способам получения 54Ноксазолонов , 1 относятся, вопервых, синтез Эрленмейера конденсация альдегидов с гиппуровой кислотой в
присутствии уксусного ангидрида и ацетата натрия, который реализуют и с другими дегидратирующими реагентами, например, полифосфорной кислотой РРА. Так, конденсацией бензальдегида с Ибензоилглицином был получен изомер 4фенилметилено2фенил2оксазолин5она , который является менее доступным, чем соответствующий 2изомер. Второй метод трансформация других гетероциклов в оксазолоны, например, 5арилиден2тиогидантоинов под действием избытка бензоилхлорида, и перегруппировкой ациламиногетероциклов , . Третий основной метод реакция нейтральных и Ызащищенных аминокислот с эфирами ортоацегата. Описан метод получения оптически активных оксазолонов, основанный на ДКР в ходе кристаллизации . Рацемизация 54Ноксазолонов. Рацемизация производных аминокислот через образование оксазолона происходит, когда СООНгруппа активирована, а атом блокирован амидной
Я РЬ. Вп.