Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами

• Автор: Баранова, Татьяна Юрьевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мелатонин и его рецепторы. Общие сведения.

1.2. Лиганды мелатошшовых рецепторов с ограниченной копформационной подвижностью боковой цепи на основе производных индола.

1.3. Серотонин и его рецепторы. Общие сведения

1.4. Лиганды серотониновых рецепторов с индольным ядром и конформационными ограничениями в цепи за счет введения циклических группировок.

1.5. Лиганды серотониновых рецепторов, содержащие бициклические каркасные фрагменты.

1.6. Синтез индолов, конденсированных с бицикличсскими каркасами

1.6.1 Синтез индолов, конденсированных с иицикло3.3.1ноиановым фрагментом.

1.6.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикчо 3.2.1 октановым,

бицикяо2.2.2 октановым и бицикло2.2.1гептановым каркасами.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Теоретический дизайн структур потенцщшьных лигандов мелатониновых и
серотониновых рецепторов
2.2 Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами
2.2.1 Синтез индолов, конденсированных с йицикло3.3.1нонановым каркасом
2.2.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикпо 3.2.1 октаном.
2.2.3. Синтез индолов, конденсированных с малыми бициклами
2.3. Тестирование соединений эндоба, 8, а, на серотонннэргические свойства i viv.
3. ВЫВОДЫ.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Ограничение подвижности боковой цепи, присоединенной к жесткому ядру молекулы, очевидно, может быть достигнуто несколькими способами 1 введением в цепочку объемных заместителей или связей, вокруг которых вращение затруднено 2 введением объемных заместителей во второе положение индольного ядра 3 включением цепи в циклические группировки то есть частичным или полным замыканием ее в цикл. Как показывает анализ литературы, все указанные приемы используются для создания лигандов мелатониновых рецепторов. Введение объемных заместителей в положение С2 молекулы мелатонина может привести к некоторой избирательности расположения боковой цепи, а также может увеличивать аффинность за счет связывания со специфическим карманом , присутствующим в полости рецептора, в которую попадает заместитель при атоме азота или С2 индола. Такой прием приводит чаще всего к антагонистам МТ. Гак. Такой же результат достигается и одновременным введением фенильного заместителя в положение С2 мелатонина и ограничением конформационной подвижности ацетамидной цепи за счет введения двойной связи 8 , . Авторами работы синтезирована серия соединений, в которых фенильный заместитель во втором положении индола соединен через ортоположение с атомом азота индола с помощью одной или нескольких метиленовых групп 9. Соединения с одним атомом углерода между атомом азота индола и фенильным заместителем в положении 2 обладают аффинностью близкой мелатонину. Удлинение углеродной цепи от одного атома углерода до трех приводит к незначительному, но непрерывному ухудшению аффинности. Наиболее интересными соединениями из полученной серии являются индольные производные и . Соединение является эффективным агонистом, в раз более селективным к МТг подтипу мелатониновых рецепторов. Тетрациклическое производное является одним из наиболее селективных антагонистов МТг подтипа. В экспериментах по связыванию указанное соединение оказалось в 0 раз более селективным к. При создании лигандов мелатониновых рецепторов для ограничения конформационной подвижности часто используется введение заместителей в боковую цепь. Введение двойной связи в ацетаминоэтильную цепочку приводит к уменьшению аффинности в раз по сравнению с мелатонином. В работе получена серия соединений с циклопропановым, циклобутановым и циклогексановым заместителями в 3положении боковой цепи. Соединение с циклопропановым. Введение пиклобутанового заместителя в боковую цепь тип приводит к значительному увеличениею аффинности по сравнению с циклопропановыми аналогами. Аналогичные же соединения с циклогексановым заместителем оказались малоактивными. Интересно, что соединение является слабым антагонистом по отношению к МТ и не действует на МТг подтип. Индольное производное является одним из первых примеров селективного антагониста к МТ. Введение метильных заместителей в боковую цепь структуры , приводит к весьма эффективным антагонистам мелатониновых рецепторов . Упитывая цель данной работы, наибольший интерес для нас представляли результаты исследований по созданию конформатшонно ограниченных аналогов мелатонина, в которых боковая цепь оказывается включенной в циклический фрагмент. Анализ литературных данных показывает, что активность подобных соединений очень сильно зависит от расположения ацетамидного заместителя в подучившемся цикле. Циклизация боковой цепи мелатонина за счет присоединения ее к атомам С2 или С4 индолыюго ядра, приводит к трициклическим соединениям и , обладающим слабой аффинностью. Введение боковой цепи в ароматическое кольцо приводит к уменьшению сродства к рецепторам более чем в 0 раз по сравнению с природным гормоном . С3, С3а и С4 индола , и замыканием шестичленного цикла через атомы С2 и С индольного ядра , . Для обоих типов трациклических структур наблюдалось некоторое уменьшение аффинности по сравнению с мелатонином . Для структур первого тина максимальное значение сродства к рецептору проявил аналог с этильным заместителем в амидной группе . Введение атома брома во второе положение соединения структура значительно повысило аффинность к мелатониновым рецепторам. Наибольшей аффинностью примерно равной таковой для природного гормона из всех конформационно ограниченных аналогов мелатонина, полученных включением боковой цепи в цикл, обладают соединения типа и . Разделение энантиомеров соединения и тестирование каждого из них показало, что З изомер обладает в 1. И изомер.