Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина

• Автор: Штырлин, Никита Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 167 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление
Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие сведения и синтез соединений группы витамина В

1.2 Реакционная способность пиридоксина

1.2.1 Циклические ацетали и кетали пиридоксина

1.2.2 Модификация метильной группы пиридоксина

1.2.3 Модификация ароматической гидроксигрупиы пиридоксина

1.2.4 Модификация четвертого положения пиридоксина

1.2.5 Модификация пятог о положения пиридоксина

1.2.6 Модификация шестого положения пиридоксина ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 6Метил2,3,4трисгидроксиметилпиридин5ол и циклические ацетониды на его основе
2.1.1 Рентгеноструктурное исследование циклических ацетонидов 6метил2,3,4трисгидроксиметиллиридин5ола
2.2 Модификация метильной группы 6метил2,3,4трисгидроксиметилпиридигг5ола
2.2.1 Квантовохимическое исследование циклических ацетонидов 2,4,5,6тетракисгидроксиметилпиридин3ола
2.2.2 Рентгеноструктурное исследование циклических ацетонидов 2,4,5,6тетракисгидроксиметилпиридин3ола
2.3 Ацилирование 6замещенных производных пиридоксина но фенольному гидроксилу
2.4 Реакции окисления 6гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина
2.4.1 Получение альдегидов на основе 6метил2,3,4трисгидроксиметилпиридин5ола
2.4.2 Синтез шиффовых оснований на основе региоизомерных производных 4 и 6пиридоксинкарбальдегидов
2.4.3 Получение карбоновых кислот на основе 6метил2,3,4трисгидроксиметилпиридин5ола
2.5 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 6гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина
2.5.1 Реакции нуклеофильного замещения с серосодержащими
нуклеофилами
2.5.2 Реакции нуклеофильного замещения с азотсодержащими нуклеофилами
2.5.3 Реакции нуклеофильного замещения с фосфорсодержащи м и нуклеофилами
2.6 Биологическая активность некоторых производных пиридоксина
2.6.1 Исследование антибактериальной активности 6 0 замещенных производных пиридоксина
2.6.2 Противовоспалительное действие производных 3 пиридоксина, содержащих фармакофорную группу
2.6.3 Результаты компьютерного предсказания биологической 6 активности полученных веществ
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЫ1АЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещества
3.2 Физикохимические измерения
3.3 Квантовохимические расчеты
3.4 Методика изучения антибактермальной активности
3.5 Методика изучения противовоспалительной активности
3.6 Методики синтеза соединениий
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
Список литературы


В году была химически доказана его структура как 3гидрокси4,5бисгидроксиметил2мети л пиридина 3, 4. В году были выделены две другие разновидности этого витамина пиридоксаль и пиридоксамин 5, 6. В организме витамин В6 представлен коферментными формами пиридоксальфосфатом и пиридоксаминфосфатом 7. Рокси и укетоааминокислот , замещения роксигрупп ааминокислот , и некоторые другие процессы. Помимо каталитического действия пиридоксальфосфат участвует в процессе активного транспорта некоторых аминокислот через клеточные мембраны, ему присуща функция регулятора конформационного состояния гликогенфосфорилазы главного регуляторного фермента, осуществляющего распад гликогена . Синтез витамина В6 длительное время был предметом пристального внимания исследователей, и к настоящему времени известно большое количество способов его лабораторного и промышленного получения. Многочисленные методы синтеза пиридоксипа включают в себя либо получение пиридиновою кольца из алифатических соединений с заместителями, которые могут быть преобразованы в гидроксиметильные и метильную группы, либо реакции гетероциклизации с образованием целевой молекулы. Синтез же пиридоксина из производных пиридина трудно осуществим изза сложности введения гидроксиметильных групп в 4 и 5положения пиридинового цикла. Основной промышленный способ получения пиридоксина схема 1 основан на конденсации алкоксиацетилацетона и цианацетамида в спирте в присутствии каталитических количеств пиперидина . Полученный 2метил4алкоксиметил5циан6пиридон нитруют дымящейся азотной кислотой в уксусном ангидриде . Далее полученный 2метил3нитро4алкоксиметил5циан6пиридон превращают в замещенный 2хлорнитропиридии действием пятихлористого фосфора, с последующим восстановлением полученного продукта на палладиевом катализаторе . На следующей стадии происходит замещение аминогруппы в положении 3 на оксигруппу и аминометильной группы в положении 5 на гидроксиметильную группу путем диазотирования и последующего разложения соли диазония в растворе серной кислоты и нитрита натрия . В литературе описаны сходные методы синтеза пиридоксина через производные азида никотиновой кислоты , производные нитрилов и эфиров цинхомероновой кислоты , . Другой способ получения основан на реакции гидролитического расщепления аминометилзамещенных фуранов с последующей перегруппировкой в замещенные пиридины . Известей метод синтеза пиридоксина, основанный на расщеплении производных хинолина и изохинолина, в гетероциклическое ядро которых введен ряд функциональных групп, отвечающих по своему расположению молекуле пиридоксина . Необходимо отметить разработанный в нашей стране в годы XX века способ синтеза пиридоксина из замещенных оксатиазолов и различных диенофилов, основанный на реакции ДильсаАльдера . Получение пиридоксина конденсацией оксазолов с диенофилами протекает в две стадии схема 2. Первая стадия представляет собой диеновый синтез соответствующего оксазола с диенофилом, в роли которого чаще всего выступают производные 2бутен1,4диолов . Востановление последних различными реагентами приводит к образованию целевого пиридоксина . Синтез производных пиридоксина по реакции циклоприсоединения возможен и при взаимодействии замещенных 1,2,4триазинов с 1,3диоксациклогепт5енами схема 3. СЛ
Относительно недавно был предложен метод синтеза пиридоксина, основанный на 222 циклизации 3,3биссилилди2пропинилового эфира с ацетонитрилом в присутствии т5циклопентадиенилг4циклоокта1,5диенкобальта 1 схема 4. Пиридоксамин получается из 4метилового эфира пиридоксина аминированием в автоклаве при температуре 0С . Другой удобный метод синтеза ииридоксамина восстановление легкодоступного оксима пиридоксаля схема 5. Недавно группой американских исследователей был запатентован неокислительный метод синтеза пиридоксамина из ацетатов пиридоксина схема 6. Пиридоксаль получается окислением пиридоксина диоксидом марганца или перманганатом калия с первоначальным выделением оксима , , который легко превращается в пиридоксаль обработкой нитритом натрия или серебра в растворе соляной кислоты схема 7. Н3с НС
1.