Компьютерный дизайн лигандов рецепторов ГАМКА на основе молекулярных моделей и QSAR

• Автор: Чупахин, Владимир Игоревич
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 160 с. : ил.

Содержание
Введение

Глава 1. ГАМКдрецептор и его лиганды обзор литературы

1.1. Структурные особенности ГАМКЛрецсптора

1.2. Фармакологические особенности подтипов рецептора ГАМКд

1.3. Агонисты и антагонисты ГАМКсвязывающсго центра Г ЛМКдрецсптора

1.3.1. Агонисты ГСЦ ГЛМКлрецептора

1.3.2. Антагонисты ГСЦ ГАМКАрецептора

1.4. Модуляторы бензодиазепинсвязывающего центра ГАМКдрсцептора

1.5. Прочие лиганды ГАМКЛрецептора

1.6. Сравнение рецепторов ГАМКЛ и ГАМКс

1.7. Обзор пространственных моделей ГАМКАрецептора
Глава 2. Молекулярное моделирование ГАМКЛрецепторов и анализ лигандрецепторных взаимодействий для центров связывания ГАМК и бензодиазепинов
2.1. Построение моделей внеклеточного домена ГАМКдрецепторов
2.1.1 Выбор шаблонных белков для моделирования внеклеточного домена ГАМКдрецепторов
2.1.2. Моделирование молекулярной динамики шаблонных белков
2.1.3. Построение моделей ГАМКдрецепторов
2.2. Анализ лигандрецепторных взаимодействий для центров связывания ГАМКлрецспторов
2.2.1. Анализ лигандрецепторных взаимодействий центра связывания ГАМК
2.2.2. Схема активации и ингибирования ГАМКдрсцсптора
2.2.3. Анализ лигандрецепторных взаимодействий для центра связывания бензодиазепинов
Глава 3. Молекулярное моделирование ГАМКсрецсптора,
анализ его лигандрецепторных комплексов и сравнение с рецептором ГАМКд
3.1. Анализ лигандрецеиторных комплексов рецептора ГАМКс
3.2. Оптимизация лигандрецеиторных комплексов рецепторов ГАМКс методами моделирования молекулярной динамики
3.3. Молекулярные факторы, отвечающие за селективность лигандов ГАМКа и ГАМКс рецепторов
Глава 4. ОЗАИмодсли для лигандов рецепторов ГАМКЛ анализ активности и селективности
4.1. СоМТАмодели для антагонистов ГАМКсвязывающего
цен гра
4.2. Построение Амоделсй для лигандов бензодиазепинсвязывающего центра ГАМКдрецептора
4.2.1. МПА и СоМГАмодели для производных имидазобензодиазеиина
4.2.2. МПА и СоМРАмодели производных пиридазина
4.3. ОБАЯмодели для подтипов БСЦ ГАМКд
рецепторов, построенные С ПОМОЩЬЮ искусственных
нейронных сетей
Глава 5. Виртуальный скрининг лигандов рецепторов ГАМ К а
5.1. Виртуальный скрининг на основе бензодиазепинсвязывающего центра ГАМКдрецептора
5.2. Виртуальный скрининг с помощью МРТАмоделей у
5.3. Виртуальный скрининг на основе фармакофорных отпечатков
Заключение
Список литературы


ГАМКдрецепторы, которые содержат 5 субъединицу, являются внесинаптическими и проявляют высокую аффинность по отношению к ГАМК, и не десенсибилизируются в случае длительного действия агониста. Такие рецепторы представляются идеальными кандидатами на роль рецепторов, опосредующих тоническое торможение 8. Лиганды рецептора ГАМКс могут найти применение при лечении заболеваний психики, а также при лечении глазных болезней, поскольку экспрессия рIз субъединиц обнаружена в тканях глаза 1. Показано влияние ГАМКсрецепторов на рост клеток сетчатки глаза и формирование близорукости 9. Фармакологические свойства лигандов подтипов ГАМКЛ рецептора зависят от его состава. Фармакологические и структурные свойства рецептора изучают различными методами поведенческий анализ при введении высокоселективных лигандов, получение мышей или крыс нокаутных по субъединицам ГАМКАрецетора, точечные мутации аминокислот. К примеру, для мыши, нокаутной по а5 субъединице было отмечено улучшение процессов обучения и запоминания . ГАМКд рецептору с заданным составом. БСЦ. Селективность действия лиганда может выражаться в агонистическом действии на один подтип рецептора и антагонистическом на другой. Таким примером может быть лиганд Ь 12, являющийся частичным агонистом для рецепторов, содержащих С2УЗ и аз субъединицы, и антагонистом для рецепторов, содержащих а субъединицу. Таблица 11. Фармакологические свойства лигандов, селективных к рецепторам, содержащим определенные субъединицы ГАМКлрецептора и свойства отдельных субъединиц. ГАМК применяется в медицинской практике как ноотропное средство, однако было показано, что он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Предполагают, что транспорт ГАМК внутрь мозд протекает опосредованно через специфические мембранные транспортеры ОАТ2ВОТ1 . Агонисты ГСЦ обладают тремя фармакофорными фрагментами отрицательно и положительно заряженными участками и разделяющим их фрагментом. Каждый из этих фрагментов вносит вклад в активность и селективность лиганда. ГАМК обладает высокой конформационной подвижностью, поэтому одним из подходов к разработке агонистов ГАМКдрецептора является создание конформационно ограниченных аналогов ГАМК. Линейные аналоги ГАМК были получены вариацией фрагмента, соединяющего заряженные группы. Такими примерами могут быть транс4аминокротоновая кислота 13 ТАСА, являющаяся самым сильным агонистом ГАМКсрецеитора и цис4аминокротоновая кислота 14 С АС А, являющаяся самым селективным агонистом рецептора ГАМКд. Линейные аналоги ГАМК, замещенные по атомам углерода, проявляют меньшую активность или вообще ес не проявляют. Только 2фторТАСА 15 проявляет незначительно меньшую активность к ГАМКсрецептору, чем к ГАМКдрецептору 6. МетилТАСА является очень слабым агонистом ГАМКдрецептора , обладает селективностью к р и р2 ГАМКсрецепторам и не действует на р3 ГАМКсрецептор . Замещение аминогруппы в ГАМКд на гидроксильную группу приводит к полной потере активности полученного соединения . Лминоиминометилтиопроп2еновая кислота 16 является производным изотиомочевины. Аналоги с заместителями при атомах азота гуанидиновой 17 и амидиновой 18 групп являются потенциальными агонистами ГАМКдрецептора самыми активными производными оказались нгексильный и нпентильный аналоги . ГАМКдрецептор, таурин обладает нейроиротекторными свойствами . Циклические лиганды ГАМКдрецептора являются конформационно ограниченными аналогами ГАМК с замещением фармакофорных рупп на функционально схожие биоизостерные фрагменты. Мусцимол 1 был выделен из Мухомора красного i i он оказывает сильное агонистическое действие на ГАМКАрецепторы. Показано, что мусцимол проявляет выраженный антиноцицептивный эффект . Так как купирование боли достигается без участия опиоидных рецепторов, то мусцимол и его производные не обладают наркотическим действием и не вызывают привыкания. Мусцимол послужил основной для синтеза различных аналогов, обладающих различной селективностью по отношению к подтипам ГАМКдрецепторов. ЗДигидромусцимол ДГМ 1 является самым сильным агонистом ГАМКдрецептора, известным на сегодняшний день, он в 8 раз активнее ГАМК , а дигидромусцимол в 8 раз менее активен, чем ГАМК.