Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе

• Автор: Новожилов, Юрий Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 233 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения

1.2 Синтез цикла путем образования одной связи

1.2.1 Образование связи между гетероатомами

1.2.2 Формирование цикла путем образования СЫ связи

1.2.3 Формирование цикла путем образования СС связи

1.3. Построение пиразольного цикла путем образования двух связей

1.3.1 Образование цикла из 14 атомных фрагментов

1.3.2 Образование цикла из 32 атомных фрагментов

1.3.2.1 Образование цикла из фрагментов СССКЫ
1.3.2.2 Образование цикла из фрагментов СКЫСС
1.3.3 Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероцик лов
1.4 Реакционная способность производных пиразола
1.4.1 Фотохимические реакции
1.4.1.1 Фрагментация
1.4.1.2 Перегруппировки цикла
1.4.2 Электрофильная атака по атому азота
1.4.2.1 Калкилирование производных пиразола алкил галогенидами
1.4.2.2 Реакции производных пиразола с арилгалогенидами
1.4.2.3 Реакции производных пиразола с ангидридами и хлорангидри дами кислот
1.4.2.4 Присоединение по Михаэлю
1.4.3 Электрофильная атака по атому углерода
1.4.3.1 Нитрование
1.4.3.2 Сульфирование
1.4.3.3 Галогенирование
1.4.3.4 Форматирование и ацилирование
1.4.4 Реакции заместителей
1.4.4.1 Алкильные группы
1.4.4.2 Карбоксильные группы
1.4.4.3 Нитрилы и альдегиды
1.4.4.4 Аминопроизводные
1.4.4.5 Нитропроизводные
1.4.4.6 Гидроксипроизводные
1.4.4.7 Галогенпроизводные
1.5 Применение производных пиразола
1.5.1 Применение производных пиразола в фармацевтике
1.5.2 Применение производных пиразола в сельском хозяйстве
1.6 Использование виртуального скрининга в создании синтетических ле карственных препаратов
1.6.1 Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соедине нийлидеров
1.6.2 Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для отбора соединений с заданными фармакокинетическими характерстиками
1.6.3 Методы конструирования по принципу структурного подобия
1.6.4 Методы статистического анализа данных
1.6.4.1 Граничные фильтры правила Липински, концепция сходство с
лидерами
2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Синтез сульфамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем.
2.1.1 Синтез сульфамидных производных 1 арилпиразолов
2.1.2 Синтез сульфамидных производных 35ге герилпиразолов
2.2 Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе
2.2.1 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов
2.2.2 Новая перефуппировка 4нитро5винилизоксазолов под действием
гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функпионализация
2.3 Виртуальный анализ физикохимических свойств комбинаторных биб
лиотек соединений, построенных на основе синтезированных производных пиразола
3 ЭКСПЕРИМЕНТА ЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Фенилгидразины в основной среде в первую очередь реагируют 1 атомом в виде сопряженного основания 2 с а,рнеиасыщенными кетонами, эфирами, кислотами и нитрилами. В нейтральной или кислой средах они в первую очередь реагируют 2 атомом в виде нейтральной молекулы . В патенте описан синтез Зметилпиразола XXXVIII. ХХХУП с выходом схема 1. Схема 1. При наличии в молекуле ал кина карбонильной группы первоначальная атака 2 атома метилгидразина протекает селективно по карбонильному атому углерода схема 1. В случае использования в реакции с подобными системами незамещенного гидразина реакция так же протекает селективно по карбонильной группе и ратому углерода кратной связи . Схема 1. Фенилэтинилкетон ХЫ реагирует с гидразином с образованием 3фенил 1Нпиразола ХЫ1 схема 1. В случае использования замещенного гидразина, например фенилгидразина, в среде соляной кислоты реакция приводит к образованию двух изомеров ХЫУ и ХУ в соотношении схема 1. Смесь изомеров ХЫУ и ХЬУ в соотношении образуется при взаимодействии фенилгидразина с фенилэтинилкетоном в нейтральной среде . Доказано, что использование микроволнового излучения способствует увеличению выхода изомера ХЫУ. Схема 1. Схема 1. В работе ЗО описано региоселективное взаимодействие этилового эфира фенилпропиновой кислоты с фенилгидразином, приводящее к образованию 1,5дифенил1Нпиразол3олу ХЬУП схема 1. Схема 1. В работах , показано, что региоселективным продуктом реакции фенил пропиннигрила с фенилгидразином является 2,5дифенил2Нпиразол3иламин ХЫХ схема 1. XIII
Схема 1. При взаимодействии бензоилацетона 1 с фенилгидразином в водном растворе ацетата натрия авторы работы селективно с выходом получили 3метил1,5дифенилШпиразол Ы схема 1. В присутствии уксусной , серной или соляной кислот эта же реакция приводит к смеси изомерных продуктов 3метил1,5дифенил 1Нпиразола и 5метил1,3дифенил 1Нпиразола. Селективно реакция протекает и в случае нахождения в аположении по отношению к одной из карбонильных групп дикетона электроноакцепторной группы. Еще году Кляйзен описал региоселективный синтез эфира гшразолкарбоновой кислоты III по схеме
XIII
Схема 1. Схема 1. При взаимодействии производных ацетоуксусного эфира с гидразинами продуктом реакции являются гидроксипиразолы. В работе описано селективное образование 5гидроксипиразола ЬУ в присутствии серной кислоты схема 1. Катрицкий в работе описал промежуточный продукт присоединения 2 атома фенилгидразина к карбонильному атому углерода соединения ЫУ. Подобным образом региоселективно гидразин реагирует с Ркетонитрилами с образованием 5аминопиразолов. В работе описано получение 2,5дифенил2Нпиразол3иламина ЬУИ с выходом в среде уксусной кислоты схема 1. Эту же реакцию авторы работы предлагают проводить в метиловом спирте с солянокислым фснилгидразином под действием микроволнового облучения. ХЛ
Схема 1. Схема 1. Без использования кислотного катализа реакция останавливается на стадии присоединения гидразина к карбонильному атому углерода. Соединение ЫХ было выделено и описано в работе после взаимодействия фен ил гидразина с кетонитрилом ЬУП в этаноле при нагревании схема 1. Схема 1. Этот тип образования пиразольного цикла осуществляется при взаимодействии диазосоединений с ал кинами или алкенами имеющих различные функциональные группы. В работе описано взаимодействие диазометана с диэтиловым эфиром бутиндикарбоновой кислоты ЬХ с образованием эфира пиразол дикарбоновой кислоты ЬХП схема 1. В случае наличия различных заместителей при тройной связи реакция может протекать как региоселективно в случае сильного различия в природе заместителей ,, так и с образованием изомеров, при незначительном отличии влияния заместителей ,. Схема 1. В работе описано взаимодействие диазометана с бромпроизводным метакриловой кислоты ЬХШ с образованием эфира пиразолкарбоновой кислоты ЬХ1У схема 1. Вг . Схема 1. При взаимодействии замещенных 3ацетилиндолов с гидразином происходит первоначальная нуклеофильная атака на углеродный атом при карбонильной группе и последующее раскрытие индольного цикла с образованием соответствующего пиразола ЬХУ1 схема 1. Схема 1.