Синтез, свойства и биологическая активность ферроценовых производных пуринов, пиримидинов и тиопиримидинов

• Автор: Зыкова, Светлана Ивановна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 105 с. : ил.

1. Ферроценипапкилирование пуриновых и пиримидиновых оснований

1.1. Механизм реакции ферроценилалкилирования

1.2. Ферроценилалкилирующис агенты

1.3. Фсрроценилалкилированис пуриновых и пиримидиновых оснований

1.4. Фсрроценилалкилированис с использованием реакции Мицунобу

2. Реакции кросссочетания при ферроценилалкилировании

2 Реакция Соногаширы для введения ферроценового фрагмента в

нуклеиновые основания

2.2. Использование реакции Хека для ферроценилалкилирования

2.3. Синтез ферроценового аналога адепина

Синтез ферроценсодержащих нукпеозидов и нуклеотидов, содержащих ферроиен в углеводном фрагменте Биологическая активность ферроценсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез исходных ферроценовых соединений
2. Синтез ферроцепсодержащих нуклеиновых оснований
3. Синтез ферроценсодержащих тиопиримидинов
4. Спектральные методы исследования
4.1. Данные ЯМРспсктроскопии
4.2. Данные массспектров
4.3. Данные ИКспектров
Электрохимические исследования ферроценовых производпых нуклеиновых оснований и тиопиримидинов
6. Разделение энантиомеров методом ВЭЖХ
7. Рентгсноструктурнос исследование фсрроцснилбснзил5йодцитозина д Биологическая активность ферроценилалкилированных нуклеиновых
оснований
8.1. Биологическая активность ферроценилалкилированных пиримидинов
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1. Синтез исходных соединений
2. Фсрроценилалкилированис нуклеиновых оснований
3. Фсрроценилалкилирование тиопиримидинов
4. Электрохимические исследования
5. Высокоэффективная жидкостная хроматография
6. Рентгеноструктурный анализ
7. Биологические исследования
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЕ
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Ас1еН аденин А1к алкил
Вг бензил СбН5СН
Ср циклопентадиснил С5Н
СуШ цитозин
0М димстилсульфоксид ДМСО
Е1 этил
РсН ферроцен С5Н5РеС5Н
Ре ферроценил Т5С5Н5РеГС5Н
виаН гуанин
СуШ 5йодцитозин
ЬОзо летальная доза
Ме метил
ЫиН нуклеофил
РЬ фенил С6Н
Рг пропил Руг пиримидин ТЪуН тимин
ВВЕДЕНИЕ


Кинетическую стабильность аферроценилмстильного катиона оценили при изучении скорости реакции сольволиза сложных эфиров ферроценилкарбинолов 5. Было показано, что скорость этой реакции сравнима со скоростью сольволиза ацетата трифенилкарбинола, т. Термодинамическая стабильность аферроценкарбснисвых ионов 5 была определена при изучении равновесия ионизации ферроценилкарбинолов в водных растворах минеральных кислот 6. Изменение температуры замерзания раствора ферроценилкарбинола 4 п серной кислоте показало наличие в растворе четырех ионов на одну молекулу карбинола карбениевого иона, иона гидроксония и двух бисульфатанионов, т. Схема 1. Н НзО 2 НЭоГ
осФсрроценилкарбенисвыс ионы 5 обладают молекулярной хиральностью планарного типа, что довольно редко встречается в органических молекулах, в карбокатионс существует плоскость симметрии, благодаря сэндвичевой структуре ферроцена. Впервые это было показано при наблюдении диастерсотропии ядер Н и С в ЯМРспектрах фсрроцснилизоропилкарбениевого иона 7. Переход от карбинола к аферроценкарбениевому иону вызывает изменение знака и увеличение угла вращения, что обычно наблюдается для планарно хиральных молекул. Энергия активации вращения вокруг ССа связи в карбокатионс, определенная поляромстрически в СБзСООН для БсСИСНз, равна ,,0 кДжмоль, что говорит о высокой конфигурационной стабильности карбокатиона 8. Так, конфигурация катиона однозначно определяется конфигурацией исходной молекулы РсСЯКХ. Сохранение конфигурации в продуктах реакции требует того, чтобы уходящая группа X удалялась в экзонаправлении. Атака нуклеофилом происходит с той же стороны, что обусловлено пространственными затруднениями при атаке с эндостороны. Это позволяет осуществлять реакции замещения у хирального ауглеродного атома в ферроцене с сохранением конфигурации. УЛЧдиметштэтилферроцен был разделен на энантиомеры кристаллизацией с . В полученном 1фсрроценилэтаноле энантиомерный избыток ее по данным ВЭЖХ и поляромстрии составил . Из энантиомеров синтезированы оптически активные 8диметилпиразолилэтилферроцен и Яизомер. Биологические испытания показали разную активность Я, Б энантиомеров и рацемата. Болес удобными и разнообразными ферроцспсодсржащими реагентами в таких реакциях оказались аферроценилалкилкарбинолы, которые при действии на них минеральных или сильных карбоповых кислот легко генерируют соответствующие аферроценилалкильные катионы, взаимодействующие затем с нуклеофилами 2, . Сравнительно недавно в качестве ферроценилэтилирующего агента был использован ферроценилэтилбензотриазол , , а также использовался и хлорметилферроцен . Галогенсодержащие производные ферроцена являются нестабильными при комнатной температуре соединениями, которые не удается выделить в чистом виде, что ограничивает их применение. Хлорметилферроцен 7 был получен при пропускании сухого газообразного в эфирный раствор ферроценилметанола 6 в присутствии безводного хлорида кальция при С Схема 2 9. Схема 2. При пропускании безводных галогенводородов через растворы випилферроцена в пентане или агидроксиэтштфсрроцена в диэтиловом эфире в присутствии А при
С были получены ахлор и абромэтилферроцены . Соединения изза крайней нестабильности сохранялись в течение нескольких дней при низких температурах в вакууме, а в присутствии влаги легко гидролизовались . Галогсналкилфсрроцсны не нашли широкого применения в реакциях ферроценилалкилирования изза их малой доступности и низкой стабильности. С другой стороны, высокая реакционная способность этих соединений не позволяет селективно проводить реакции ал копирования Ь. Большое распростронение среди фсрроцснилмстилирующих реагентов получил йодомстилат ААЧдимстиламиномстилфсрроцсна 9. Преимуществом этого реагента является то, что реакция фсрроценилмстилирования проходит в основных средах иногда при щелочном катализе, следовательно, можно вводить ферроценилмстильную группу в нуклеофильные соединения независимо от их основности. Довольно жесткий температурный режим нагревание при 0С в течение нескольких часов приводит к средним выходам целевых продуктов не более , .