Новые синтетические стратегии на основе мультикомпонентных реакций изоцианидов

• Автор: Красавин, Михаил Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 381 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ РАСШИРЕНИЯ

СТРУКТУРНОГО РАЗНООБРАЗИЯ ПРОДУКТОВ, ПОЛУЧАЕМЫХ НА

ОСНОВЕ МКРИ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Использование бифункциональных реагентов в реакции Уги

1.2 Использование альтернативных нуклеофилов в реакции Уги

1.3 Реакция ГребкеБлакберна

1.4 Другие ИДдинуклеофилы как бифункциональные реагенты для МКРИ.

1.5 ПостУги модификации как путь к широкому разнообразию продуктов на основе МКРИ.
1.6 Использование суррогатов ампнной иминной компоненты в реакции Уги
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1 Синтез новых имидазо1,2аазинов и имидазо2,азолов по реакции ГрбкеБлакбериа.
2.1.1 К вопросу о региоизомерной чистоте продуктов
2.1.2 Особенности использования 3амино1,2,4триазола в
2.1.3 Реакция ГребкеБлакберна для субстратов с низкой реакционной способностью важность использования
триметилсилилхлорида 1
2.1.4 К вопросу о разнообразии заместителей в гетероциклических
продуктах РГБ.
2.2 Новые направления использования бифункциональных реагентов в мультикомпонентных реакциях изоцианидов.
2.2.1 Ароматические 1,2диамины в реакциях с альдегидами и
изоцианидами
2.2.2 Реализация стратегии МКРИ с бифункциональным реагентом, приводящая к новому бифункциональному реагенту для МКРИ продуктивное наращивание сложности
гетероциклической структуры.
2.2.3 оАмпнотиофенолы в реакциях с карбонильными
соединениями и изоцианидами.
2.2.4 Реакция оаминобензофенонов с изоцианидами в присутствии ВР3ОЕ
2.3 Использование Нацилалкокснкарбоиилгидразпнов в качестве компоненты для реакции Уги.
2.3.1 Мультикомпонентная реакция ацилгидразииов с карбонильными соединениями, изоцианидами и
трифторуксусной кислотой. Синтез различных МацштМалкилгидразинов
2.3.2 Дальнейшая модификация ЫацилЫалкилгидразинов по нуклеофильному атому азота
2.3.3 Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгидразииов с противотуберкулезной активностъю
2.3.4 Исследование пространственной структуры синтезированных ИацилЫалкилгидразинов и продуктов их
модификации
2.3.5 Использование бифункциональных реагентов в ГРУ
2.4 Новые направления постУги модификаций как метод синтеза азотсодержащих гетероциклов.
2.4.1 Циклизация продуктов реакции Уги под действием
микроволнового излучения.
2.4.2 ПосгУги циклизации продуктов ГРУ путь к скелетноразнообразным пиразол3оновым пептидомиметикам
2.4.3 ПостУги модификации через внутримолекулярное циклоприсоединение
2.5 Исследование биологической активности соединений, полученных в настоящей работе
2.5.1 Антнпролиферативпая активность
2.5.2 Ингибиторы аргиназы человека
2.6 Основные результаты работа и выводы.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.
3.2 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.
3.3 Методики и аналитические дашше соединений к разделу 2.3.
3.4 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.
3.5 Описание методик биологического тестирования соединений, проведенного в данной работе.
4 6 3
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В ней описывается проведение реакции в условиях связывания одного из компонентов изоцианид, амин, альдегид амидной твердой подложкой Ринка АМ. Собственно реакция протекает растворе хлористый метиленметанол в присутствии 0. СШз при комнатной температуре. По окончанию процесса продукт реакции отделяли от твердой подложки раствором трифторуксусной кислоты в хлористом метилене. Примеры соединений, полученных согласно данной процедуре, приведены ниже. В году была опубликована работа Вармы V описывающая принципиально новый протокол постановки реакции ГребкеБлакберна. Реакцию проводили в условиях микроволнового облучения без растворителя при катализе глиной монтмориллонит К. В качестве аминоазагетероциклов были использованы 2аминопиридин, аминоппразпн и 2аминопиримидин. Продукты, полученные в результате реакции, подвергались дополнительной очистке перекристаллизацией пли колоночной хроматографией. Их структуры представлены ниже. В качестве преимуществ данного подхода к катализу реакции ГребксБлакберпа авторы отмечают малое время реакции, возможность ее проведения без растворителя и удобный способ регенерации катализатора. Все это делает процесс экономичным и экологичным. X. ,

образования основания Шиффа, что позволяет повысить выход продукта и избежать побочных процессов. Заслуживает внимания вышедшая в году статья Блакбсрна , в которой описывается новая процедура получения 3аминоимидазо 1,2а ппридинов с использованием реакции ГребкеБлакберна. В ней в качестве альдегида использовался 4формилбензоат, а в качестве изоцианида изоцианид Валборского 1,1,3,3тетраметилбутилизоцианид. Альдегид на твердой подложке связанный с полимером по карбоксильной группе взаимодействовал с аминоазагетероциклами 2амипоппридин, аминопиразин и 2аминопиримидин в тех же условиях что и в предыдущей работе этого автора . Послсдущее деалкилирование проводилось в системе трифторуксусная кислотахлорютый метилен при комнатной температуре. Полученные таким образом амины на твердой подложке в дальнейшем подвергали восстановительному алкилированию альдегид, цианоборгидрид натрия, ацилированию и карбамоилированию. В данном исследовании впервые была продемонстрирована возможность модификации продуктов реакции ГребкеБлакберна по атому азога, что значительно расширяет структурное разнообразие получаемых на ее основе соединений. Блакберна посвящена и вышедшая в году работа Чена . Образующийся на смоле имидазо1,2апиридин подвергали ацилированию ацилхлоридами с одновременным отщеплением изоцианидной части в дихлорэтане, в результате чего получали соответствующие Зациламино2фенилимидазо1,2а пиридины . Собственно реакция ГребкеБлакберна в данном случае проводилась в системе растворителей метанол хлористый метилеитриметилортоформиат 1 при катализе лтолуолсульфокислотой. Триметилоргоформиат в этом случае выполнял роль водоотнимающего агента, облегчающего образование основания Шиффа. Выход продуктов ацилирования составлял от до . Основные причины низких выходов продуктов реакции ГрсбкеБлакбсриа при использовании 2амиио1шримидина были раскрыты в опубликованной в году работе Брэдли . Авторы доказали, что помимо ожидаемого продукта в реакции образуется побочный продукт . I I
Оба продукта были выделены по отдельности и строение каждого из них подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Помимо образования этих двух продуктов авторами было отмечено протекание еще двух побочных процессов. Образующийся при реакции иминиевый катион может взаимодействовать либо со стартовым амином, с образованием продукта , либо с растворителем с образованием продукта . Хотя содержание этих продуктов в реакционной смеси не превышало 5, их наличие осложнило очистку целевых соединений. Принципиально новый подход к синтезу 3аминоимидазо1,2апнридинов с использованием мультикомпоиентных реакций описан в работе Хульма Ни1те . Данный процесс, в отличие от описанного в работе Блакберна , является одностадийным и не требует длительной очистки. Единственным побочным продуктом, присутствующим в реакционной смеси в незначительном количестве, являлся азометин , образование которого подавлялось при использовании избытка аминоазагетероцикла.