Модификация декалиновых сесквитерпеноидов с помощью реакции Хека

• Автор: Беловодский, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 175 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

1 Литературный обзор

1.1 Строение сесквитерпеновых лаптопов рода I

1.2 Биологическая активность сесквитерпеновых лаптопов

1.3 Химические превращения сесквитерпеновых лактонов

1.3.1 Реакции лактонного фрагмента молекулы.

1.3.2 Основные методы функционализации нелактонной части

1.3.3 Скелетные превращения сесквитерпеновых лактонов.

2 Обсуждение результатов

2.1 Выбор объектов исследования.
2.2 Выделение изоалантолактона и алаитолактона из растительного сырья .
2.3 Синтез 4производных изоалантолактона
2.4 Синтез арилнроизводных сесквитерпеновых лактонов.
2.4.1 Реакционная способность алаитолактона, изоалантолактона и его
производных в реакции Хека
2.4.2 Схема образования изомерных продуктов реакции Хека
2.4.3 Влияние структурных факторов на соотношение изомерных продуктов реакции Хека
2.4.4 Влияние условий на протекание реакции.
2.4.5 Побочные процессы, протекающие в условиях
реакции Хека
2.5 Взаимодействие изолантолактона с галогенидами алкалоидов
2.6 Синтез арилнроизводных изоалантолактона
2.7 Модификация дссмотропосантонина с помощью реакции Хека
2.8 Определение строения полученных соединений
2.9 Биологическая активность полученных соединений.
2.9.1 Цитотоксичность.
2.9.2 Противоязвенная активность
3 Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы


Очевидно, что для он оделенного вида биологической активности селективного связывания с конкретным рецептором, необходимы вполне определенные геометрические параметры так применительно к КТкВ, совершенно точно показано, что наилучшим образом ингибирование происходит при наличии в молекуле лаптопа двух алкилирующих фрагментов, находящихся на заданном расстоянии друг от друга, и способных, таким образом, осуществлять перекрестную сшивку двух цистеиновых фрагментов одной субъединицы белка. Два других линейных измерения молекулы важны в меньшей степени и определяют возможность попадания молекулы сесквитерпенового лактона в полость белковой макромолекулы. Естественно, что разные типы активности характеризуются разными требованиями. К сожалению, в большинстве случаев подобная ценная информация отсутствует. В отдельных примерах удается отдать предпочтение определенному структурному типу. Например, при проведении анализа САЯ по цитотоксичности различных сесквитерпеновых лактонов в отношении опухолевых клеток линии КВ карцинома носоглотки человека, было установлено, что в целом, представители с гвайановым и исевдогвайановым скелетом наиболее эффективны 6. Но, в общем, задача определения конформационных закономерностей на основании классических методов 5АЯ вызывает серьезные затруднения. Интересным представляется вовлечение квантовохимических методов в алгоритмы . Таким образом, например, была найдена высокая степень корреляции между энергией НСМО лактона и способностью ингибировать фактор транскрипции кВ большим значениям энергии соответствует меньшая активность, что находится в согласии с предполагаемым механизмом действия, согласно которомоу ВЗМО нуклеофила сульфгидрильной группы взаимодействует с НСМО лактона локализованнойпа ,ненасыщенной карбонильной группе, и меньшая разница энергий граничных орбиталей облегчает протекание реакции. Очень высоким объясняющим и предсказательным потенциалом при определении взаимосвязи структура цитотокснчность обладает метод . В основе метода лежит разделение доступной поверхности молекулы1 на части и присвоение каждой из них определенного значения в зависимости от частичного заряда атома, образующего поверхность. Частичный заряд расчитывается с использованием иолуэмпирического метода АМ1, его значения лежат в пределах 0. Таким образом, каждой составной части соответствует одно из значений, итого имеется дескрипторов. В результате создается картированная поверхность молекулы с цветовым отображением участков, влияющих тем или иным образом на цитотокснчность. Преимущества такого подхода заключаются в использовании 3 модели, адекватно описывающей как стсрические параметры, так и способность отдельных участков молекулы вступать в ковалентные и нековалентные взаимодействия. В целом, основные полученные с использованием этого метода результаты соответствуют экспериментальным, однако, подход обладает высоким предсказательным потенциалом, может быть применен для самым разнообразным видам биологической активности, позволяя понять молекулярные аспекты дейстния изучаемых соединений. Детально основные аспекты взаимосвязи структураактивность в ряду сесквитерпсновых лактонов рассмотрены в обзоре . Заслуживает внимания и другой подход для определения взаимосвязи структураактивность. Группой исследователей из Китая было теоретически изучено взаимодействие модельных соединений, содержащих различные варианты а,ненасыщенной карбонильной группы и представляющих активные центры известных цитотоксических агентов, с метиловым эфиром цистеииа. Анализ рассчитаных методом 2 значений свободной энергии Гиббса для реагентов, переходного состояния и продуктов реакции Михаэля обнаружил наличие корреляции между цитотоксическими свойствами и величиной реакции. Кроме того, было показано, что циклические производные активнее ациклических, наличие электроноакцепторимх заместителей иососедству с сг,ненасыщенной карбонильной группой, также как и большая цепь сопряжения, иопышают активность модельных соединений в реакции. Доступная поверхность молекулы рассчитывается как сумма взаимно непсрекрыплющихся фрагментов сфер в минимизированной по энергии 3 модели молекулы, где к ВандсрВаальсову радиусу атома прибавляется средний радиус молекулы воды 1.