Фторхинолоны, их конденсированные производные и гетероаналоги

• Автор: Носова, Эмилия Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 350 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

1. Реакции циклокондснсацин в синтезе фторсодержащих

бензазинов обзор литературы

1.1. Синтез фторсодержащих хинолинов, хинолонов

и их аннелированных производных

1.2. Синтез фторсодержащих циннолинов.

1.3. Синтез фторсодержащих хиназолинов

1.4. Синтез фторсодержащих хиноксалинов и бензотриазинов

1.5. Синтез фторсодержащих бензоксазинов, бензотиазинов

и их азааналоюв.

2. Новые фторсодержащие хинолоны и их аннелированные производные

2.1. Аннелированные фторхинолоны
2.1.1. 1,3,4Оксадиазино6,5,4у, 1,3,4тиадиазино6,5,
и 1,2,4триазино5,6,1 аннелированные фторхинолоны
2.1.2. Модификации трициклических аннелированных фторхинолоюв.
2.1.3. 4Оксо4Нбензазоло3,,2,4триазино5,6,1хинолин
5карбоновой кислоты пентациклические фторхинолоны.
2.1.4. Циклизации 3аминогидразинопроизводных 2полифторбензоил
акрилатов с участием карбонильной группы. Новая гетероциклическая система бензимидазо 1,2япиразоло 1,5схиназолин.
2.2. яАннелированные фторхинолоны.
2.2.1. 5Оксо1,2,3,3а,4,5гексагидроиирроло 1,2ахинолины
новые яаннелированные фторхинолоны.
2.2.2. Пиридо и бензимидазояаннелироваиные фторхинолоны
3. Фторсодержащие хиназолины и их аннелированные производные
3.1. Пиридо, азоло и бензазолояаннелированные фторхиназолиноны продукты циклоконденсации офторбензоилхлоридов
с бифункциональными нуклеофилами.
3.2. Фторсодсржашие хиназолин4оны несколько синтетических подходов
3.2.1. Циклоконденсация фторированных бензоилхлоридов с Балкилизотиомочевиной и другими К,Ыдинуклеофилами
3.2.2. 6Фтор2аминобензамид в синтезе 2замсщенных хиназолин4онов
3.2.3. Трансформация цикла фторсодержащих 3,1бензоксазин4онов.
3.2.4. Фторсодержащие антраниловыс кислоты и их нитрилы
в синтезе производных хиназолинов.
3.3. Модификации фторсодержащих хиназолин4онов как инструмент создания новых биологически активных веществ и люминесцентных материалов
4. Фторсодержащие бензогиазин4оны.
5. Результаты биологических испытаний.
6. Экспериментальная часть
7. Выводы.
8. Список литературы
ВВЕДЕНИЕ
В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодержащих гетероциклов, бурно развивается 1. Интерес к созданию новых фторорганических соединений обусловлен их уникальными физикохимическими и биологическими свойствами, такими как способность ингибировать специфичные ферменты и проникать через клеточные мембраны, а также повышенная растворимость в липидах .
Введение


И Ме, К1 Мс, РЪ, пС6и яС1С6Н4, ЕЮ, МеО, лМеОС6Н4, иМеС6Н4 К И РИ. Фторсодержащие 2 и Зметилбензотиазины используют для получения тиааналогов левофлоксацина. Один из подходов к оптически активным бензотиазинам показан ниже. Дифтор3,4дигидро3метил2Я1,4бензотиазин 1. Взаимодействием пентафторфенилглиоксаля 1. Яимидизо1,1,2бснзоксазинона 1. Пентафторбензилбромид 1. Единственный пример синтеза фторсодержащего 2замещснного 1,3бснзотиазии4она 1. Таким образом, рассмотренные в обзоре методы построения фторсодержащих азагетероциклов из фтораренов демонстрируют, что использование фтораренов в реакциях гетероциклизации открывает перспективы для синтеза широкого ряда гетеросистем. Однако, данные о получении фторсодержащих . Сведения о фторсодержащих хиназолин4онах и бензотиазин4онах также весьма ограничены. Все сказанное выше позволяет говорить о целесообразности поиска новых эффективных методов построения фторсодержащих бензазинов. О
2. Первая часть работы посвящена созданию аналогов оксазино и оксадиазино,аннелированпых фторхинолонов офлоксацина, марбофлоксацина и др. Противовирусные агенты
С целью синтеза новых ,уаннелированных фторхинолонов изучены циклизации 3гидразинопроизводных 2полифторбснзоилакрилатов, способных к таутомериым превращениям. I способны к внутри молекулярной циклизации с образованием трициклических ,аннелированных фторхинолонов III схема 2. Схема 2. Ацилгидразино2тстрапснтафторбснзоилакрилаты 2. Зэтоксиакриловых кислот 2. Подобно исходным акрилатам 2. СС боковой цепи, о чем свидетельствует наличие в спектрах ЯМР Н двойного набора сигналов протонов. Циклизация акрилатов 2. К2СО3 ч за формированием хинолонового остова следует циклизация с участием атома кислорода амидной группы, ведущая к соединениям 2. Ацилгидразиды 2. Акрилат 2. Бициклические хинолоны 2. К2СО3. Соединения 2. КБ в течение 3 ч. Схема 2. У Н а, Р б 2. У II, Я РЬ 2. У Н, К С6Н4Ш 2. У Н, Я пиридин4ил 2. У Н, Я пиридин3ил 2. У Н, Я СН3 2. У Н, Я СН2СМ 2. У Б, Я СН2С1М. Хинолоны 2. Так, выдерживание в этаноле при комнатной температуре 5 ч смеси гидразида уксусной кислоты 2. Зэтоксиакрилата 2. При нагревании смеси гидразида циануксусной кислоты 2. С, 1. Осуществить превращение 2. К2С так и в диоксане с ЫаН либо в ацетонитриле в присугствии диазабициклоундек7ена. Строение синтезированных этиловых эфиров 1ациламино4оксо5У6,7,8трифтор1,4дигидрохинолин3карбоновых кислот 2. ЯМР 1Н, Г и массспектров. Так, в спектрах
ЯМР Н хинолонов 2. Н, дублет дублетов дублетов протона Н5 в случае соединений 2. Я, а также уширенный синглет протона группы в области . Следует отметить, что константы взаимодействия Унг в трифторбензольном фрагменте соединений 2. У Н составляют нр . В спектрах ЯМР 9Р имеются сигналы трех атомов фтора в случае производных 2. У Н и четырех атомов фтора в случае 2. У Р. Для массспектров соединений 2. МНР у соединений 2. Это объясняется тем, что в условиях съемки массспектров указанные хинолоны легко отщепляют НР с образованием трициклических производных 2. Последующая фрагментация связана, повидимому, с отщеплением этокси и карбоэтоксигруппы, а также с разрушением оксадиазинового цикла. Спектры ЯМР Н производных трициклических фторхинолонов 2. И2, дублета дублетов протона И8 для 2. Л. В спектрах ПМР хинологов 2. У Н константы взаимодействия в дифторбензольном фрагменте составляют нр . Гц. Спектры ЯМР ,9Р также отвечают предложенной структуре 2. В массспектрах хинолонов 2. Пик с интенсивностью 0, соответствующий отщеплению карбоэтоксигруппы, подчеркивает высокую термическую стабильность трициклической системы 2. Согласно данным квантовохимичесикх расчетов полуэмпирический квантовохимический метод РМЗ1, соединения 2. И Аг, Ру и 2. РЬ 4. ЗШгСбН. Ру 4. ЗРу 4. СНЗ 5. СН,СЫ 5. Чем ниже лежит Енсмо и чем меньше электронная плотность на атоме С8, тем выше вероятность циклизации. Анализ термодинамических характеристик показал, что все продукты циклизации возможны, реакция оценивается как экзотермическая ДЕ составляет 0 ккалмоль, возможность циклизации определяет кинетический контроль. Расчеты выполнены Потемкиным Г.