Ксантины и бензимидазолы, прогноз биологической активности и молекулярный дизайн

• Автор: Токунова, Эльвира Фаритовна
• Шифр специальности: 02.00.03, 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 163 с.

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микросомагаьная ферментная система метаболизма МФС и модуляторы е активности индукторы и ингибиторы.
1.2. Методы исследования зависимости между структурой и активностью химических соединений
. Анализ зависимостей между строением химических соединений и их модулирующей активностью по отношению к МФС

1.4. Характеристика биологической активности производных бензимидазола и ксантина

2. ОБОСНОВАНИЕ И ВЫБОР МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор объектов исследования

2.2. Выбор параметров

2.3. Выбор методов анализа связи структура активность

3. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СТРУКТУРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК АТОЛОВ НА АКТИВНОСТЬ МФС .

З Л. Оценка характера влияния элементов строения азолов на прояатение
активности ингибиторов МФС
3.2. Оценка характера влияния элементов строения азолов на проявление
активности индукторов МФС
4. ФОРМИРОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ РАСПОЗНАВАНИЯ И ПРОГНОЗА АКТИВНОСТИ МОДУЛЯТОРОВ МФС
4.1, Формирование м апробация моделей прогноза ингибиторов МФС
4.2. Формирование моделей прогноза индукторов МФС
5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ СИНТЕЗА И МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНО АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОВ ИНГИБИТОРОВ МФС
5 Л. Определение базовых структур для дизайна
5.2. Определение направлений синтеза модификации новых производных
азолов ингибиторов МФС
5.3. Электронные и энергетические характеристики производных азолов
на основе результатов квантовохимических расчетов
5.4. Комплексный анализ влияния структурных параметров производных азолов на проявление активности ингибиторов МФС и токсичности
6. МЕТОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
6.1. Методика компьютерных исследований связи структура активность
6.2. Методика фармакологического скрининга
6.3. Методика квантовохимических расчетов
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Тем не менее, подобные свойства имеют качественно иную характеристику. С позиций вовлеченности МФС в функционирование единой системы поддержания нммунохимическош гомеостаза, модуляция ее активности должна рассматриваться как потенциальный способ коррекции широкого круга заболеваний, особенно затрагивающих гепатобилиарную систему . Это приемлемо в разной степени как к депрессорам, так и к индукторам МФС. Детоксицирующая и фармакометаболизирующая функции МФС печени не являются единственными. Метаболизм ряда ксенобиотиков ПАУ, ароматические амины и др. Весомая роль индукции Отдельных изоформ цитохрома Р0 в канцерогенезе и мутагенезе определяет перспективы дальнейшего поиска микросомальных ингибиторов как потенциальных антидотов проканцерогенов полициюшческой ароматики, полихлорированных бифенилов, бензолов, фенолов и др. В клинике депрессоры МФС апробируются как противоаллергические, иммунодепрессивные трансплантология противогрибковые средства, антидоты яри отравлении суицидными субстратами . Доказана эффективность ингибиторов метаболизма ii i в лечении псориаза . Ингибиторы 12 могут найти применение для профилактики онкологических заболеваний, причиной которых служит лекарственная терапия или контакт с вредными химикатами. Кроме того, поскольку окислительная инактивация лекарственных соединений уменьшает их терапевтический эффект, ингибирование 12 позволяет снизить обычно применяемые дозы. Для поиска эффективных модуляторов важным моментом является знание зависимостей, связывающих их строение и действие. МФО, как вновь синтезированных лекарственных средств, так и уже хорошо известных, применяемых в клинике. Эго позволит не только прогнозировать возможные побочные эффекты и характер взаимодействия ксенобиотиков, но позволит создавать лекарственные препараты, действие которых базируется на коррекции функциональной активности МФС. Проблема сокращения временных и финансовых издержек ка поиск и создание новых лекарственных средств является в настоящее время чрезвычайно актуальной. Согласно современным оценкам, разработка одного препарата в США занимает в среднем лет, а ее стоимость составляет 00 млн. Суммарные издержки фармацевтических фирм США на поиск новых веществ, которые могут стать кандидатами на роль новых лекарств, составляют 79 миллиардов долларов в год . Весь процесс создания нового лекарственного соединения может быть разделен т 3 основных этапа 1 поиск биологически активного вещества, обладающего нужным фармакологическим действием 2 исследование этого соединения в эксперименте i vi и i viv 3 получение разрешения Национальной администрации по лекарствам в США, Фармкомитет в России, и т. В.В. Поройков в своем электронном обзоре выделяет еще один этап поиск мишени действия нового лекарства . Одним из самых дорогих и трудоемких этапов является этап разработки новых лекарственных, средств, Ускорение и удешевление этой стадии, на которое в настоящее время направлено много усилий, является основной задачей рационального компьютерного конструирования новых лекарственных соединений. VЛ. Л ттл П7. ССА. В обзорах , авторы отмечают, что методы анализа ОСА можно разделить на два раздела 1 методы iiv ivi iii, 2 методы молекулярной графики, молекулярного докинга и молекулярной динамики. Методы представляют собой корреляционный статистический анализ в связи между биологической активностью соединения и его физикохимическими свойствами, основанные на регрессионных методах и его модификациях ,. Построенная таким образом модель фармакофора в дальнейшем используется для скрининга потенциальных лигандов в банках данных низкомолекулярных органических соединений . Но, по мнению авторов , применение метода осложняется большим числом дескрипторов и проблемой совмещения конформационноподвижшх молекул. Оригинальный подход к компьютерной оценке спектра биологической активности вещестз разработай в НИИ биомедицинской химии РАМН. Компьютерная система прогнозирует свыше 0 фармакологических эффектов и механизмов действия вещества по его структурной формуле , .