Применение пэгилированной аспаргиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей

• Автор: Фукс, Ольга Юрьевна
• Шифр специальности: 14.00.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 110 с. : 5 ил.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЗАДАЧИ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ. АНАЛИЗ РАННЕГО ОТВЕТА
НА ТЕРАПИЮ
ГЛАВА 4.АНАЛИЗ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ
ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ИНФЕКЦИОННЫХ ЭПИЗОДОВ
ГЛАВА 6. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ АСПАРАГИНАЗЫ
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Индукционная терапия — первый, наиболее опасный этап лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Она представляет собой комбинацию одного из стероидных гормонов (дексаметазон, преднизолон или метилпреднизолон) с винкоалкалоидами (винкристин) и антрациклинами (даунорубомицин), а в некоторых программах - с ферментными препаратами, расщепляющими Ь-аспарагин - Ь-аспарагиназой. Как правило, в большинстве программ- ПХТ Ь-аспарагиназа применяется 'на 2-3 неделе индукции. Это классическая комбинация не менялась в течение многих лет от протокола к протоколу. Индукция ремиссии начинается с так называемой предварительной (циторедуктивной) фазы, созданной для более медленного разрушения опухолевых клеток с целью профилактики тяжелого поражения почек - уратной нефропатии - и представляющей собой постепенное увеличение дозы стероидных гормонов.
Для оптимизации лечения ОЛЛ в России в 1991 году совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, одной из важных характеристик которого является интенсивное применение Ь-аснарагиназы [4, 6]. Однако в программе Москва-Берлин, в отличие от многих других режимов аспарагиназа была удалена из индукционной терапии, так как многочисленными исследованиями было показано, что комбинация аспарагиназы с винкристином, даунорубомицином и стероидами является довольно токсичной.
Дальнейший анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках мультицентрового исследования АЬЬ-МБ-91/ВРМ-90 и ОЛЛ-МБ-2002 показал, что в индукции ремиссии в России существуют две основные проблемы.
1. Высокий уровень индукционной летальности, составляющий более 4%, а в некоторых подгруппах пациентов группы стандартного риска достигающий 7% (по
сравнению с ведущими гематологическими клиниками мира, где этот показатель колеблется в пределах 1%).
2. Поздний ответ на терапию. Существенная часть пациентов достигает клинико-гематологической ремиссии только к 36 дню терапии, а это, в свою очередь, повышает риск развития инфекции на этапе индукционной терапии, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу препятствует бластная инфильтрация костного мозга и вытекающая отсюда нейтропения.
Эти две проблемы тесно связаны между собой, так как ранний ответ на терапию приводит к более быстрому восстановлению нормального кроветворения, и, соответственно, уменьшает риск развития тяжелых инфекций.
В связи с этим у нас возникла идея использовать самый специфичный при ОЛЛ препарат - Ь-аспарагиназу - очень рано, на предварительной фазе терапии. До сих пор в мире Ь-аспарагиназа на этапе циторедуктивной фазы не применялась. Есть данные о ежедневном введении этого препарата в начале индукции в течение 2 недель в ранних исследованиях кооперативной группы ВБМ, однако это было сопряжено с высокой токсичностью терапии, и в дальнейшем от этой идеи отказались (персональное сообщение Хенце, Гёбель, 2007). Однако мы решили применить не нативную СоИ-аспарагиназу, а другую фармакологическую форму - пэгилированную (ПЭГ) аспарагиназу. Аспарагиназа является не цитостатиком, а ферментным препаратом, расщепляющим аспарагин, и поэтому сама по себе не вызывает миелотоксического эффекта. Действие ПЭГ-аспарагиназы может продолжаться до 3 недель, и поэтому, в отличие от нативной, нет необходимости ее вводить многократно в течение индукции. Мы рассчитывали, что такое раннее введение аспарагиназы, не сопряженное по времени с применением винкристина и даунорубомицина, длительной экспозицией стероидных гормонов, позволит избежать токсических проявлений такой комбинации

DEXA: Дексаметазон 6 мг/м2 per os ежедневно на протяжении 10 дней с
последующей быстрой отменой в течение 3-х дней, с 141 по 154 дни. Суточная доза препарата распределяется на 2-3 приема с интервалом 8-12 часов.
VCR: Винкристин 1,5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) внутривенно 1 раз в неделю на 141 и 148 день.
Интратекальные введения 3-мя препаратами проводятся перед реиндукцией на 141 день. Дозирование препаратов - соответственно возрасту:
КОНСОЛИДАЦИЯ III.
Для группы промежуточного риска 3 консолидация не отличается от 1,2 за исключением того, что рубомицин не вводится.
По окончании консолидирующей терапии должна быть сделана контрольная пункция костного мозга в целях документального подтверждения ремиссии.
КРАНИАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ Лучевая терапия проводится у пациентов промежуточной и высокой группы риска на 31-32 неделе протокола.. В группе промежуточного риска дети до 3-х лет жизни облучения не получают, даже при первичном поражении ЦНС. В группе высокого риска облучаются все пациенты старше года. Доза облучения зависит от возраста пациентов.
Группа промежуточного риска
ВОЗРАСТ ДОЗА
до 3 лет 0 Gr
старше 3-х лет 12 Gr
старше 3-х лет + нейролейкемия 18 Gr
Во время облучения проводится 2 интратекальных введения препаратов 1 раз в неделю, продолжается прием б-меркаптопурина.