Хиноксалин-бензимидазольная перегруппировка - новый эффективный метод синтеза ряда замещённых и конденсированных бензимидазолилхинолинов

• Автор: Галимуллина, Венера Рамильевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 147 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ГЕТАРИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ (литературный обзор)

1.1. Введение бензимидазольной системы в состав хииолинов (синтез д бензимидазолилхинолинов)

1.1.1. Реакция Филлипса-Ладенбурга

1.1.2. Реакция Вайденхагена

1.1.3. Другие реакции

1.2. Перегруппировка хиноксалинонов в бензимидазолы

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ 2-(БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ХИНОЛИНА
2.1. Синтез 3-(р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1Я)-онов
2.2. Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1Я)-она и синтез
бензимидазолилхинолина и бензимидазолилхинолин-У-оксида
2.3. “One-pot” кислотнокатализируемая реакция Фредлендера и новая ^
перегруппировка
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ 4-(БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ХИНОЛИНА
3.1. Синтез 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-амино-5-фторофенил)-хиноксалин-2(1й)-онов 7^
3.2. Взаимодействие 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1Я)-онов с ацетоном и
ацетофенонами
3.3. Синтез бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолинов
3.4. ЯМР 'Н спектральные особенности 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их go конденсированных аналогов
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
ПРИЛОЖЕНИЕ 4

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
А - кипячение
jj.v - микроволновое облучение МеОН - метиловый спирт EtOH - этиловый спирт г'-РгОН - изопропиловый спирт /-ВиОН - лгре/и-бутиловый спирт АсОН - уксусная кислота Ру - пиридин
ДМФА — диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
TFA - трифторуксусная кислота
DIPA - ЛУУ-диизопроииламин
DIPEA - диизопропилэтиламин
NMP - У-метил-2-пирролидон
LHMDS — литийгексаметилдисилазид
COSY — Correlation SpectroscopY
HSQC - Heteronuclear Single Quantum Correlation
HMBC - Heteronuclear Multiple Bond Correlation
PCA - рентгеноструктурный анализ
MCPBA - -мета-хлорпсроксибензойпая кислота
ANRORC - Addition of the Nucleophile, Ring Opening, and Ring Closure
EDCI - 1 -этил-3-(З-диметиламинонропил)карбодиимид
HOAT - 1-гидрокси-7-азабензотриазол
DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид
DMA - 3,4 - диметоксиамфетамин

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Бигетероциклические системы входят в состав многих природных и синтетических биологически активных и лекарственных соединений. Анализ литературы, в том числе справочников Негвера и Машковского [1,2] по лекарственным препаратам, показывает, что большинство из лекарств либо являются производными бигетероциклических систем, либо бигетероциклическая система входит в их состав как структурный фрагмент. Поэтому разработка эффективных методов синтеза и выявление закономерностей построения бициюшческих соединений гетероциклического ряда, а также расширение областей их применения приобрели несомненную актуальность, и в настоящее время всё это является важной фундаментальной проблемой. Усилия химиков-сиптетиков, работающих в этой области, направлены, с одной стороны, на поиск таких условий реакций, при которых выход на каждой стадии приближался бы к количественному, с другой — к минимизации числа отдельных стадий. В последней трети 20-го века появилось множество реакций кросс-сочетания, в том числе реакции Кумада (Kumada-1972; Gringard reagents), Соногашира (Sonogashira-1975; in situ copper acetylides), Негиши (Negishi-1977; zinc reagents), Стилле (StilIe-1977; tin reagents), Сузуки-Мияура (Suzuki-Miyaura-1979; boron reagents, particularly boronic acids), Хияма-Денмарк (Hiyama-Denmark-1988; silicon reagents), ведущие к созданию новой углерод-углеродной связи при использовании металлоорганических реагентов и катализаторов. Проблема создания углерод-улеродной связи настолько актуальна, что в 2010 году Сузуки, Негиши и Хек получили Нобелевскую премию “за разработку новых, более эффективных путей соединения атомов углерода друг с другом с целью построения сложных молекул, которые улучшают нашу повседневную жизнь”. Следует отметить, что упомянутые реакции работают и при создании различных бигетероциклических систем, если нет проблем синтеза соответствующих металлопронзводных. В противном случае указанные именные реакции становятся малоэффективными для этих целей.
Перегруппировка хиноксапинонов в гетарилбензимидазолы под действием нуклеофильных реагентов - перегруппировка Мамедова [3,4] - позволяет ввести
бензимидазольнуто систему в состав любого гетероцикла без использования металлокатализаторов и металлсодержащих реагентов. Среди множества гетероциклических систем для введения бензимидазольной системы мы остановили свой выбор на хинолине. Хинолиновая система входит в состав многочисленных натуральных алкалоидов. Скелет хинолина используется для дизайна множества соединений с фармакологическими свойствами: противомалярийными, противовоспалительными, антибактериальными, антиастматическими, противогипертоническнми. Благодаря способности к комплексообразованию с ионами

принципиально отличающийся от подхода Курасавы [152] к синтезу этого соединения (схема 37).
Схема

1. АсОН/Н
2. 5% №ОН
Схема
о-РОА ■ 2НСІ
63І (40%) „МСРВА
1. АсОН/Н
2. 5% ЫаОН

В работах [147,151] было убедительно показано, что реакция
бензимидазоилхиноксалина с дигидрохлоридом о-фенилендиамина и с самим о-фенилендиамином протекает по схеме хиноксалиноно-бензимидазольной перегруппировки с образованием бмс-бензимидазоилихиноксалина, а не производного бензодиазепина, как сообщал профессор Курасава. Спектр ЯМР указывал на наличие двух типов сильносвязанных АА'ВВ' систем с соотношением интегральных интенсивностей 1:2, что однозначно подтверждало структуру соединения 76 (схема 38, рис. 1).
Было показано [157], что реакции 3-бензимидазоилхиноксалина 631 успешно протекают с другими моно- и ди- замещёнными о-фенилендиаминами (схема 39, таблица 8), а также с конденсированными производньми о-фенилендиаминами (схема 40) и 3,3'-диаминобензидином (схема 41). Эти реакции позволяют синтезировать различные би- и тетра-