Синтез пирролохинолинов на основе 3-незамещенных аминоиндолов

• Автор: Позднякова, Ольга Васильевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Саранск
• Количество страниц: 119 с. : ил.

Оглавление
Введение
1 Обзор литературы
1.1 Синтез индолов со свободным положением
1.2 Химические свойства индолов со свободным положением
2 Обсуждение результатов
2.1 Синтез 3-незамещенных индолов
2.2 Синтез 3-незамещенных нитроиндолов
2.3 Синтез 3-незамещенных аминоиндолов
2.4 Реакции 6-аминоиндолов со свободным положением
с р-диоксосоединениями (Р-дикетопами и Р-кетоэфирами)
2.5 Реакции 5-аминоиндолов со свободным положением
с Р-диоксосоединениями (Р-дикетонами и Р-кетоэфирами)
2.6 Реакции 4-аминоиндолов со свободным положением
с р-кетоэфирами
2.7 Синтез пирролохинолинов из 3-незамещенных индолилена-минокетонов и индолиленаминокстоэфиров
2.7.1 Поведение 3-незамещенных индолил-6-енаминов в реакциях циклизации в различных условиях
2.7.2 Поведение 3-незамещенных индолил-5-енаминов в реакциях циклизации в различных условиях
2.7.3 Поведение 3-незамещенных индолил-4-енаминов в реакциях циклизации в различных условиях
3 Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы

Введение
Актуальность работы. Химия индола интересует ученых (химиков, биохимиков, фармакологов) с конца 19 века. Это объясняется тем, что как сами производные индола, так и соединения, полученные на их основе весьма интересны с точки зрения фармакологической активности, так как являются структурными аналогами ряда биологически активных соединений.
В последние годы, как у нас в стране, так и за рубежом проводятся исследования по разработке методов синтеза и изучению фармакологической активности производных индола, в том числе его конденсированных аналогов, содержащих пиридиновое и другие ядра. Многие полиядерные производные способны подавлять рост раковых клеток, оказывать влияние на рост и развитие грибов, помимо этого, некоторые из них обладают антимикробной активностью [1-3]. В этом плане большой интерес представляют такие соединения, как пирролохинолины, сочетающие в своих молекулах два фарма-кофорных фрагмента: индольный и хинолиновый. Химия пирролохинолина в последние 40 лет развивается особенно интенсивно в связи с открытием нового витамина, кофермента некоторых природных дегидрогеназ - РОС), представляющего собой по химической структуре трициклический о-хинон-2,7,9-трикарбокси-1Я-пирроло[2,3-/|хинолин-4,5-дион [4]. Последний широко распространен в продуктах растительного происхождения: в плодах цитрусовых, киви, папайе, петрушке, перце, зеленом чае, а также в небольших количествах содержится в мясе, яичных желтках, женском молоке. Пирролохинолиновые аналоги РС)() представляют собой соединения, которые служат заменой природного вещества и могут быть использованы как антиоксиданты или как окислительно-восстановительные коферменты в ферментных системах. В связи с этим исследования, посвященные разработке методов синтеза пирролохинолинов (в том числе целенаправленных, с конкретным сочленением колец и с различными заместителями) весьма актуальны.

Помимо этого, получение производных индола и на их основе более сложных гетероциклов имеет несомненный интерес для теоретической и синтетической органической химии.
Большая серия исследований в этом направлении касались разработке способов получения пирролохинолинов на основе 2,3-дизамещенных индолов, а, следовательно, пирролохинолинов, замещенных по а,р-положению в пиррольном кольце. Однако систематических исследований с 3-незамещенными индолами в этом направлении не проводилось. В связи с этим большой интерес как теоретический, так и прикладной представляет проблема разработки методов синтеза пирролохинолинов с свободным положением 3 в пиррольном кольце - структурных аналогов витамина Р<ЗС>, а также исходных соединений, используемых для получения соответствующих пирролохинолинов, а именно 3-незамещенных индолов, нитроиндолов, ами-ноиндолов.
Цель работы. Провести систематическое изучение реакций 4-,5-,6-аминоиндолов со свободным положением 3 с р-дикетонами и р-кетоэфирами, включающих первичную конденсацию с последующей циклизацией в пирролохинолиновые производные.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Осуществить синтез 3-незамещенных 4-,5-,6-нитроиндолов, а из них соответствующих аминоиндолов, в том числе неописанных в литературе.
2. Систематически изучить полученные 3-незамещенные 4-,5-,6-аминоиндолы в реакциях с Р-дикарбонильными соединениями (ацетилацето-ном и дибензоилметаном) и с Р-кетоэфирами (метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты, щавелевоуксусным эфиром) с учетом свободного положения в пиррольном кольце.
3. Выявить влияние характера а-пиррольного заместителя и положения аминогруппы на направление протекания первичной реакции и образования продуктов реакции.

чием двух триплетов и дублета протонов фенильной группы в положении 2.
Орто-расположение заместителей в бензольном кольце индолов 6-7 подтверждает и их поведение под действием электронного удара. В масс-спектрах всех полученных нитроиндолов наиболее интенсивным является пик молекулярного иона, а также фрагментных ионов с т/х [М-17]+ и [М-46]+, что соответствует элиминированию групп ОН и N02- Такая фрагментация характерна для о/гоо-метилнитробензолов [67].
Таким образом, характер замещения в пиррольном кольце индолов не оказывает существенного влияния на ход реакции нитрования в сильно кислой среде, а направление электрофильной атаки определяется заместителем бензольного кольца, что подтверждает ранее обнаруженную закономерность
Метилирование полученных нитроиндолов 6-9 диметилсульфатом в щелочной среде с хорошим выходом приводит к соответствующим 1-метилнитроиндолам (10-13), в спектрах ЯМР 'Н которых отсутствует сигнал протона КН1Шрр. и проявляется сигнал протонов группы 1-СН3.
При использовании в качестве объекта нитрования индола 5 следовало ожидать образования как минимум трех изомерных нитроиндолов с альтернативным вхождением нитрогруппы в положение 4, 5, 6, исключая замещения по положению С3 из-за протонирования (сильнокислая среда). Также не исключалась возможность образования нитропроизводного по 2-фенильной
[51,66].

6->Ю2 :10 Я=Ме, Я>=5-Ме; 11 Я=РИ, Я'=5-Ме; 5-Ж)2 : 12 Я=РЬ, Я'=5-Ме; 13 Я=Ме, Я>=Н.