Синтетический дизайн α-аминофосфонатов на основе нового каталитического процесса

• Автор: Присяжной, Максим Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 115 с. : ил.

Оглавление
Оглавление
Введение

Литературный обзор.

1. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов как потенциальные препараты для терапии нейродегенеративных расстройств

1.1. Роль глугаматэргической системы в возникновении заболеваний ЦНС

1.2. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов.

1.3. Блокаторы метаботропных глутаматных рецепторов.

2. аАминофосфоновые кислоты и фосфонагы.

2.1. Методы синтеза ааминофосфоновых кислот.

Реакция КабачникаФилдса

2.2. Механизм реакции
2.3. Применение каталитических методов и варьирование условий
2.4. Условия реакции КабачникаФилдса
2.5. Асимметрические синтезы. Синтез оптически активных а.аминофосфонатов
Обсуждение результатов
1. Стратегия синтеза. Выбор катализатора
2. Варьирование карбонильной компоненты.
3. Аминокислоты в качестве аминной компоненты.
4. Синтез трипептида и аминофосфонатов на его основе
Экспериментальная часть.
Синтез исходных реагентов.
Синтез абензиламинофосфонатов
Синтез ааминофосфонатов на основе ааминокилот.
Список литературы


Нейропротскторное действие препарата связывают с его свойством блокатора глутаматиндуцированного входа кальция и недавно выявленной способностью к стабилизации цитоскелета нервных клеток. Лекарственный препарат Димебон i, который применялся в клинической практике как антигистаминное средство, показал выраженную анти 5 мгкг вбр. I мкМ и свойства ингибитора ацетилхолииэстсразы 1С5о мкМ i vi, а также выраженные когнитивностимулирующие свойства i viv на нейротоксической модели болезни Альцгеймера. Димебон успешно прошел клинические испытания на больных и запатентован в качестве нового средства для лечения болезни Альцгеймера. Природный гликозид Гастродин i, выделяемый из растения i и применяемый в китайской медицине, также показал способность блокировать глутаматиндуцированный захват кальция. Этот гликозид рекомендован для дальнейших испытаний в качестве нейропротектора для лечения болезни Альцгеймера и других заболеваний нервной системы, сопровождающихся деменцией. Таурин i проявляет свойства протектора глутаматной токсичности по механизму блокады глутаматиндуцированного захвата кальция. Интересно, что его близкий аналог раланин, наоборот, увеличивает уязвимость нейронов к нейротоксическому действию возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и Рамилоидного пептида и, следовательно, является антагонистом протекторного действия таурина 6. Рис. Лиганды глутаматных рецепторов потенциальных средств для лечения болезни Альцгеймера. Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов могут проявлять не только нейропротекторные свойства, в последнее время их физиологаческая активность изучается в принципиально новом направлении. В первичных сенсорных нейронах, которые проводят болевую чувствительность, много элементов иЯ5 каинатных рецепторов, и последние данные показывают, что селективные антагонисты иК5 могут обладать обезболивающим эффектом 8. На сегодняшний день существуют публикации по исследованиям антагонистов метаботропных иЯ и в качестве анальгетиков широкого спектра действия 9. Блокаторы метаботропных глу таматных рецепторов. Первым высокоселсктивным агонистом группы I тиК. Антагонисты группы I создавались на его основе. К ним относятся многочисленные производные 4карбоксифеиилглицина, которые являются антагонистами всех рецепторов 1гЮ1иК. Однако ни одно из производных фенилглицина не показало селективности к рецепторам I группы i и . Исследование конформационно жестких аналогов карбоксифенилглицина показало, что аминоиндандикарбоновая кислота, I I является селективным, хотя и не очень активным антагонистом i подтипа первой группы глутаматных рецепторов 1. Недавно для I I разработан иятистадийный синтез из индана окислением и последующим превращением в гидантоин, а затем в аминокарбоновую кислоту . Получены также некоторые ее биоизостерные аналоги по бензольному кольцу с тетразольной и фосфоновой группами в пятом положении, и изучено их фармаколог ическое действие . Аминофосфоновые кислоты и фосфонаты. Производные аминофосфоновых кислот представляют собой важный класс соединений, которые проявляют различную физиологическую акгивность. Особенно интересны в этой связи ааминофосфоновые кислоты прямые аналоги ааминокислот , для которых большинство методов синтеза опирается на модификацию карбонильных соединений. На сегодняшний день предложено большое количество путей синтеза аамииофосфонатов, в том числе эффективные асимметрические синтезы. Замена карбоксильной группы в ааминокарбоновых кислотах на фосфонатную приводит к тому, что ааминофосфоновые кислоты проявляют ингибирующий эффект но отношению к ферментам или рецепторам, с которыми обычно связываются природные аминокислоты. Поэтому ааминофосфоновые кислоты являются их антагонистами. Ингибирующее действие ааминофосфоновых кислот предопределяет их физиологическую активность как антибактериальных препаратов, нейроактивных агентов, антибиотиков и других веществ, имеющих фармакологическое значение. Известно, что ааминофоефоновые кислоты и их производные проявляют антифитовирусную , противораковую, антибиотическую , гербицидную и фунгицидную , активность.