Синтез различных многофункциональных амидов как потенциально интересных предшественников пептидомиметиков

• Автор: Осипова, Анна
• Шифр специальности: 02.00.00
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Гёттинген
• Количество страниц: 111 с. : ил.

Референт: Проф. Др. А. де Майере Ко-референт: Проф. Др. Л. Титце День устного экзамена: Об ноября 2
Представленная работа выполнялась с августа 2003 по сентябрь 2006 в Институте органической и биоорганической химии Университета Георга-Августа в Гёттингене под руководством Проф. Др. Армина де Майера.
Моего учителя, Проф. Др. Армина де Майера, сердечно благодарю за выбор интересной темы, полезные дискуссии и стимулирование, и за оказанную поддержку.
моей семье

3.2. Синтез 5-хлор-3-кетоамида

Учитывая данные из литературы о стереохимии подобных превращений/371 (Л)-4-изопропилоксазолидин-2-он 99 был выбран как самый подходящий помощник для получения нужной конфигурации хирального центра. Так, исходный (3?)-4-изопропилоксазолидин-2-он 99 был получен в две стадии по известной методике15® из D-валина
98 восстановлением1381 аминокислоты алюмогидридом лития и последующей конденсацией1'511 полученного вицинального гидроксиамина с
диэтилкарбонатом (Схема 3.1). Ацилирование (Л)-4-изопропилоксазолидин-2-она 99 хлорангидридом 4-метилпентаной кислоты 1001391 в стандартных условиях дало амид 101 с хорошим выходом 84%. Последний был стереселективвно алкилирован в а-положение мре/и-бутиловым эфиром бромуксусной кислоты, давая только (^-изомер амида 102. Последующее удаление вспомогательного остатка оказалось немного сложнее, чем ожидалось. Так, при использовании стандартных условий, а именно комбинация гидроксида лития и перекиси водорода/401 оставили исходный субстрат неизменным. Это затруднение удалось обойти путем превращения амида 102 в бензиновый эфир ЮЗ/411 эфирная связь которого успешно разрушилась при каталитическом гидрировании на 10% Pd/C при атмосферном давлении. Такая последовательность реакций привела к нужной кислоте 104 в две стадии с общим выходом 95%.

1) LiAIH4 THF, reflux,

19 h, 85%
! 2) OC(OEt)2 K2C
/Ч^.С02Н 120 -C, 2'h, 94%/

98 99
LDA, BrCH2C02fBu, THF,-78 °С, 12 h
(Bu02C

C02tBu

H2, Pd/C, EtOAc, 12 h

C02fBu •OH

Схема 3.1. Синтез кислоты 104.
Последующее превращение кислоты 104 в эфир 107 могло быть осуществлено
ацилированием диазометана и соответствующим замещением диазогруппы на атом хлора.
Так, исходная кислота 104 была превращена в смешанный ангидрид 105, как описано
ранее/421 Но полученный ангидрид 105 оказался недостаточно электрофильным, чтобы
ацилировать диазометан (Схема 3.2). С другой стороны, любые попытки получить