Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии

• Автор: Макарова, Светлана Ивановна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 359 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Заболеваемость многофакторными болезнями и окружающая

среда

1.1.1 Характеристика заболеваемости в развитых странах мира

на современном этапе

1Л.2 Характеристика окружающей среды

1.2 Влияние ксенобиотиков на организм

1.3 Система биотрапсформацни ксенобиотиков как механизм адаптации к воздействию токсических веществ
1.3.1 Характеристика и основные свойства цитохромов Р450
1.3.2 Характеристика и основные свойства суперсемейства глутатион трансфераз
1.3.3 Характеристика и основные свойства ариламин N -ацетилтрансфераз
1.4 Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и предрасположенность к заболеваниям
1.4.1 Возможные механизмы участия ферментов биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе атопических заболеваний
1.4.2 Ассоциация генотипов и фенотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с атопическими заболеваниями
1.4.3 Полиморфизм ФБК и нежелательные эффекты лекарственной терапии
1.5 Заключение
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1 Характеристика выборок обследованных людей
2.1.1 Бронхиальная астма «Случай» - «контроль»
2.1.2 Бронхиальная астма «Семейный анализ»
2.1.3 Атопический дерматит
2.1.4 Туберкулёз лёгких
2.2 Реактивы
2.3 Ферменты
2.4 Олигонуклеотиды
2.5 Сбор и обработка биологического материала
2.6. Выделение ДНК из образцов цельной крови
2.7 Определение количества и чистоты ДНК
2.8 Определение тестовых препаратов и их метаболитов хроматографическими методами
2.8.1 Определение ацетилсульфадимезина и сульфадимезина
2.8.2 Определение изониазида, ацетилизониазида и пиразинамида
в сыворотке крови больных туберкулёзом
2.8.3 Определение фенотипа ацетилирования
2.9 Аналт полиморфизма исследуемых генов
2.9.1 Полимеразная цепная реакция
2.9.2 Анализ продуктов ПЦР
2.9.3 Ферментативный гидролиз
2.9.4 Анализ продуктов рестрикции
2.9.5.0пределение генотипа больного по результатам ПЦР
2.9.6,Определение генотипа больного по результатам ПДРФ-анализа
2.10 Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФБК И АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ
3.1 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ФБК с атопическим дерматитом
3.2 Взаимодействие генов ФБК в предрасположенности к атопическому дерматиту
3.2.1 Взаимодействие генов глутатион S трансфераз в предрасположенности к атопическому дерматиту
3.2.2 Взаимодействие полиморфных локусов генов глутатион S-трансфераз Ml, TI, Р1 и ариламин N -ацетилтрансферазы
3.3 Влияние пола на ассоциацию полиморфных вариантов локусов ФБК с заболеванием
3.4 Влияние фактора курения на ассоциацию генотипов ФБК с заболеванием
3.5 Лабораторные показатели и клинические особенности заболевания у лиц с разными генотипами ФБК
ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФБК И НЕКОТОРЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА У ДЕТЕЙ
4.1 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ФБК с бронхиальной астмой
4.2 Взаимодействие генов ФБК
4.2.1 Анализ ассоциации сочетаний полиморфных сайтов генов глутатион S- трансфераз
4.2.2. Анализ взаимодействие полиморфных локусов генов глутатион S-трансфераз Ml, TI, Р1 и ариламин N -ацетилтрансферазы
4.3 Влияние курения на ассоциацию генотипов генов ФБК с бронхиальной астмой у детей
4.4 Влияние пола и возраста на ассоциацию генотипов генов ФБК с бронхиальной астмой у детей
4.5 Ассоциация полиморфизма генов ФБК со степенью выраженности некоторых лабораторных показателей и клинических проявлений заболевания
4.5.1 Возраст начала заболевания
4.5.2 Особенности проявления заболевания (качественные признаки)
4.6 Соответствие фенотипа и генотипа ацетилирования
сходных свойств:
1. Множественностью форм и субстратной специфичностью. ФБК, как правило, кодируются несколькими генами в пределах одного хромосомного локуса, с различающейся аминокислотной последовательностью, формируя, таким образом, группу изоэнзимов с высокой степенью гомологичности. Каждый фермент биотрансформации ксенобиотиков обладает субстратной специфичностью, характерной только для этого фермента. У изоэнзимов чаще всего, широко перекрывающаяся субстрантная специфичность, и преимущество имеет тот изоэнзим, который в данных условиях ведёт метаболизм с более высокой скоростью [Smith D.A., Jones B.C., 1992; Hein D.W. et al., 1994; Zimniak P. et al., 1994; Hayes J.D., Pulford D.J., 1995; Hickman D. et al., 1995; Dierks E.A. et al., 2001].
2. Тканеспецифичной экспрессией, то есть различные ткани характеризуются своим специфичным набором ФБК [Ingelman-Sundberg М. et al., 1995; Rahman М. et al., 1997; Mace K. et al., 1998; McFayden M.C. et al.,1998; Rodilla V. et al., 1998; Thier R. et al., 1998; Muskelishvili L. et al., 2001; Winter H.R., Unadkat J.D., 2005].
3. Различием экспрессии в разных периодах онтогенеза. Наблюдаются существенные и неоднозначные изменения активности изоформ цитохрома Р450 и ферментов конъюгации в онтогенезе [Hume R. et al., 1996; Shimada T. Et al., 1996; Raijmakers M.T. et al., 2001; Gallagher E.P., Gardner J.L., 2002].
4. Индуцибельностью. Это понятие подразумевает способность к увеличению активности ФБК при внешнем воздействии в результате дополнительного синтеза белка [Whitlock J.P. Jr, Gelboin H.V., 1975; Ляхович, Цырлов, 1981; Denison M.S., et al., 1988; Hoffman E.C. et al., 1991; Reyes H. et al., 1992; Гуляева Л.Ф. и др., 1994; Whitlock J.P., 1999; Honkakoski P., Negishi М., 2000; Hayes J.D. et al., 2005; Schnekenburger et al., 2007]