Синтез замещённых тетразолов в присутствии соединений цинка

• Автор: Ворона, Светлана Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 100 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ЕЛЛВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы получения 5-замещённых 1 Я-тетразолов из органических нитрилов и тиоцианатов

1.2 Предполагаемые механизмы образования 5-замещённых 1 Я-тетразолов

1.2.1 Согласованное диполярное [2+3] циклоприсоединение

1.2.2 Анионное двухступенчатое [2+3] циклоприсоединение

1.2.3 Анионное двухступенчатое [2+3] циклоприсоединение с образованием интермедиата-имидоилазида

1.3 Методы получения 1- и 2-замещённых 5-тиотетразолов

1.4 Заключение

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Получение 5-замещённых 1/Атетраволов из органических тиоцианатов и нитрилов
2.2 Предполагаемый механизм образования 5-замещённых 1//-тетразолов из органических нитрилов (тиоцианатов) и азида натрия в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах
2.3 Синтетические возможности системы «NaN3 - ZnCb»
2.4 Синтез 2-замещённых 2#-тетразол-5-тиолов и 5,5'-дисульфандиилбис(
ал кил-2//-тетразолов)
ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Физико-химические методы исследования промежуточных и конечных веществ
3.2 Реагенты и растворители
3.3 Методики получения конечных продуктов
3.3.1 Синтез 5-замещенных 1Г/-тетразолов
3.3.2 Синтез 5-замещенных 1Я-1,2,3-триазолов

3.3.3 Синтез и функционализация 2-замещенных 2Я-тетразол-5-тиолов, 5,5'-
дисульфандиилбис(2-алкил-2Я-тетразолов)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы: в настоящее время химия гетероциклических соединений продолжает успешно развиваться как одно из приоритетных направлений химической науки, что связано с практическим значением этих соединений.
Тетразолы являются важнейшими гетероциклическими соединениями, которые успешно используются как синтетические биоизостеры различных функциональных групп в биологически активных веществах. Они не обнаружены в природе, вследствие чего обладают исключительной устойчивостью к метаболическим процессам в организме человека, что позволяет увеличить метаболическую стабильность лекарственного препарата при введении в его структуру тетразолыюго фрагмента. Широкое применение тетразолов в медицине, биохимии, сельском хозяйстве в значительной степени способствовало развитию химии этих соединений [1].
Среди тетразолов различного строения, известных в настоящее время, особое место занимают замещённые тиотетразолы, которые, главным образом, применяются для синтеза лекарственных препаратов.
Например, на основе 1-замещённых 5-тиотетразолов созданы высокоэффективные и широко используемые в терапевтической практике р-лактамные антибиотики цефалоспоринового и цефалицинового ряда: Cefiminox, Cefoperazone sodium, Moxalactam, Flomoxef и некоторые другие. Данный класс антибиотиков по структуре и принципу действия является родственным пенициллину, а благодаря наличию тиотетразольного структурного фрагмента широкий спектр их действия сочетается с относительно низкой токсичностью [2]. Разработка новых антибиотиков этого класса продолжается по сей день, в настоящее время ведётся работа над четвёртым поколением антибиотиков ряда цефалоспорина.

количество осадка, содержащего цинковую соль тетразола. Элементный анализ осадка, отфильтрованного из спиртового раствора по окончании реакции, показал, что один атом цинка связан с одной молекулой 5-замещённого 1//-тетразола. А гак как катион цинка выводится из зоны реакции вследствие низкой растворимости цинковой соли тетразола в изопропиловом спирте, то для успешного протекания реакции требуется брать тиоцианат и кислоту Льюиса в равном мольном соотношении.
Установив, что предлагаемый способ подходит для получения термически нестабильных тиотетразолов, мы исследовали реакции с различными алифатическими и ароматическими нитрилами (в том числе с нитрилами, содержащими электронордонорные заместители, которые дезактивируют субстрат в реакции циклоприсоединения), используя в качестве растворителя алифатические спирты (схема 2.2). Оказалось, что температура, которая может быть достигнута в изопропиловом спирте, недостаточна для быстрой конверсии. Было определено, что оптимальной является температура 95 °С для ароматических нитрилов в н-пропиловом спирте и 110 °С для алифатических нитрилов в н-бутиловом спирте.
В таблице 2.3 представлены различные 5-замещённые 1//-тетразолы, полученные по предлагаемому методу. Все использованные алифатические и ароматические нитрилы с хорошими выходами дают соответствующие тетразолы за сравнительно короткое время реакции. Важно отметить, что предлагаемый способ позволяет избежать необходимости использования реактора под давлением для алифатических нитрилов, причём даже в случае ацетонитрила.
Я1—С=И
К2ОН, 95/ 110 °С, 0.5- 10 ч Я2 = п-Рг / и-Ви

2.3 а-к
2.4 а-к
Схема 2.