Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов

• Автор: Толщина, Светлана Геннадьевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 145 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Обозначения и сокращения.

Введение.
Глава 1. Синтез и реакции с нуклеофилами 1,2,4,5тетразинов и их азолоаннелированных производных литературный обзор.

1.1. Способы получения 1,2,4,5тетразинов.

1.1.1. Синтез 1,2,4,5тетразинов с алкильными и арильными заместителями.

1.1.2. Синтез 1,2,4,5тетразинов с уходящими группами.

1.2. Реакции 1,2,4,5тетразинов с нуклеофилами

1.2.1. Нуклеофильное замещение уходящих групп.

1.2.2. Нуклеофильное замещение водорода.

1.2.3. Азафильное присоединение.

1.3. Синтез и превращения азоло1,2,4,5тетразинов
1.3.1. Пирроло 1,26 1,2,4,5тетразины.
1.3.2. Имидазо1,261,2,4,5тетразины.
1.3.3. 1,2,4Триазоло4,361,2,4,5тетразины.
1.3.4. Тетразоло1,561,2,4,5тетразины.
Глава 2. Модификация 1,2,4,5тетразинови азоло1,2,4,5тетразинов под действием нуклеофилов обсуждение результатов
2.1. Реакции 3,6диазол1ил1,2,4,5тетразинов с нуклеофилами
2.1.1. Взаимодействие с Ынуклеофилами
2.1.2. Синтез и превращения 1,2,4,5тетразинов, замещенных 8нуклеофилами
2.1.3. Взаимодействие с Онуклеофилами
2.1.4. Взаимодействие с Снуклеофилами
2.2. Синтез азолоаннелированных 1,2,4,5тетразинов
2.2.1. Синтез пирроло1,261,2,4,5тетразинов.
2.2.2. Синтез новых производных имидазо1,261,2,4,5тетразина
2.2.3. Циклизация 1,2,4,5тетразин3илгидразонов в 3,7дигидро
1,2,4триазоло4,3Ь 1,2,4,5 тетразииы.
2.2.4. Синтез 1 ,2,,4триазоло4,3 1,5 1,2,4триазоло4,36 1,2,4,5тетразинов
2.3. Взаимодействие азолоаннелированных 1,2,4,5тетразинов с нуклеофилами.
2.3.1. Взаимодействие с Бнуклеофилами.
2.3.2. Взаимодействие с Снуклеофилами.
2.4. Биологическая активность производных 1,2,4,5тетразина.
2.4.1. Противотуберкулезная активность.
2.4.2. Активность против вируса диареи крупного рогатого скота
2.4.3. Активность в отношении ВИЧинфекции.
2.4.4. Антиоксидантная активность
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы.
Список литературы


СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛАМИ 1,2,4,5ТЕТРАЗИНОВ И ИХ АЗОЛОАННЕЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Тетразины являются уникальными гетероциклическими соединениями, содержащими в цикле максимальное среди устойчивых азинов число атомов азота. За счет четырех электроотрицательных гетероатомов в кольце тетразины обладают особыми характерными для них свойствами высокой электрофильностью, выраженным азадиеновым характером и склонностью к раскрытию цикла. Подробная информация о методах синтеза и физикохимических характеристиках 1,2,4,5тетразинов, в том числе их дигидро, тетрагидро и гексагидропроизводных, содержится в обзорах 17. Основным объектом исследования в химии 1,2,4,5тетразинов являются реакции 42циклоприсоединения с обращенными электронными требованиями, позволяющие получать функционализированные пиридазины и другие гетероциклы 79. Взаимодействию 1,2,4,5тетразинов с нуклеофилами посвящено значительно меньше публикаций. Реакции ароматического нуклеофильного замещения, позволяющие проводить функционализацию тетразинового цикла целевыми структурными фрагментами, стали активно исследоваться лишь в последние годы, что можно объяснить появлением методов синтеза производных, содержащих уходящие группы, а также потребностью в создании на основе симметрично и несимметрично замещенных тетразинов новых материалов для техники . В данном литературном обзоре описаны основные методы синтеза 3,6дизамещенных 1,2,4,5тетразинов, систематизированы реакции 1,2,4,5тетразинов с нуклеофилами, а также обобщены имеющиеся литературные данные о синтезе и свойствах азолоаннелированных производных 1,2,4,5тетразина. Ароматические 1,2,4,5тетразины получают, как правило, в результате окисления соответствующих дигидропроизводных такими окислителями как изоамилнитрит, пероксид водорода, хлорид железа III, хлор или бром, ЫаКСЬН, ЭЭ3, ЫВБ, кислород и др. Схема 1. Удобным методом синтеза симметрично дизамещенных 1,2,4,5тетразинов, содержащих алкильные, арильные или гетарильные фрагменты, является метод Пиннера, заключающийся в циклизации соответствующих нитрилов I под действием гидразина схема 1. Метод позволяет получать с хорошими выходами продукты циклизации с ароматическими и гетероароматическими заместителями. При использовании алифатических нитрилов выходы соответствующих тетразинов резко снижаются. В случае недостаточной реакционной способности нитрила в циклизации могут быть использованы активированные производные карбоновых кислот амидины II ,, амидразоны III , иминоэфиры IV или тиоамиды V схема 1. Схема 1. Э , , Чг ре , Ч , Н и др. Для получения несимметрично замещенных тетразинов может применяться метод Штолле, заключающийся во взаимодействии гидразина с хлоразинами VI, полученными обработкой соответствующих диацилгидразинов или ацилгидразонов пятихлористым фосфором схема 1. Схема 1. Введение нуклеофугных фрагментов в 3 и 6 положения цикла открывает возможность модификации 1,2,4,5тетразинов в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Данные реакции позволяют получать новые симметрично и несимметрично замещенные производные. Наиболее распространенными уходящими группами в тетразинах являются атомы галогена, метилтиогруппа и 3,5диметилпиразолильный фрагмент. Диметилтио1,2,4,5тетразин VII получают алкилированием 1,2,4,5тетразинан3,6дитиона VIII дитионуразина, образующегося из тиокарбогидразида IX и бискарбоксиметилтритиокарбоната X, с последующим окислением дигидротстразина XI схема 1. Схема 1. Для синтеза несимметричных 3Я6метилтио1,2,4,5тетразинов XII используют циклизацию Яметилизотиокарбогидразида XIII с различными производными карбоновых кислот схема 1. Схема 1. В г. Ершовым В. Постовским И . Я. было показано, что галогензамещенные 3арил1,2,4,5тетразины XIV образуются с высокими выходами из Зарил6гидразинотетразинов схема 1. Альтернативным способом синтеза бромпроизводных является окисление СарилгуанилГ45тетразолилформазанов XV бромом , однако этот метод менее удобен, поэтому не получил широкого распространения. Схема 1. X I, . Дихлор1,2,4,5тетразин XVI впервые был синтезирован в г. VII хлором при 0С .