Фенотипические особенности и молекулярная основа моногенных форм гиперхолестеринемии

• Автор: Малышев, Павел Прокопьевич
• Шифр специальности: 14.00.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 198 ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава I. Клинические особенности гетерозиготной формы семейной

гиперхолестеринемии

Литературные данные

История вопроса и распространённость заболевания

Клинические признаки заболевания

Схемы клинико-биохимического диагноза СГХС

Каскадный семейный скрининг

Вариабельность клинических проявлений СГХС
Пациенты и методы исследований
Фенотипическая характеристика гетерозиготной СГХС (результаты
собственного исследования)
Обсуждение
Глава И. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с гетерозиготной
семейной гиперхолестеринемией и факторы, влияющие на их развитие
Литературные данные
Мутации гена ЛПНП-Р как фактор сердечно-сосудистого риска
Роль классических факторов риска
Другие генетические факторы сердечно-сосудистого риска
Методы исследований
Клинические
Инструментальные
Анализ ДНК
Статистические
Результаты собственного исследования

Ангиографические особенности

Генетические факторы риска ИБС
Многофакторный анализ
Атеросклероз брахиоцефальных артерий
Атеросклероз артерий нижних конечностей
Смертность у больных с гетерозиготной формой СГХС
Обсуждение
Глава III. Особенности клинического течения гомозиготной формы семейной
гиперхолестеринемии
Литературные данные
Распространённость гомозиготной формы СГХС
Клинико-биохимические особенности заболевания
Дифференциальный диагноз
Ведение больных с гомозиготной формой СГХС
Фенотипическая характеристика гомозиготной СГХС (результаты
собственного исследования)
Клинико-биохимические особенности пациентов-гомозигот
Обсуждение
Клинические примеры
Глава IV. Молекулярная генетика семейной гиперхолестеринемии
Литературные данные
Биосинтез и транспорт холестерина
Структура и функционирование ЛПНП-Р
Снижение активности ЛПНП-Р
Измерение активности ЛПНП-Р
Ген ЛПНП-Р
Методы анализа ДНК
Молекулярная основа СГХС
Молекулярно-биологические методы исследований
Результаты собственного исследования

Функциональная активность ЛПНП-Р у здоровых доноров и
пациентов с клиническим диагнозом гетерозиготной СГХС
Генетическое тестирование и фенотипические особенности
носителей мутации ЛПНП-Р
Обсуждение
Клинические примеры
Глава V. Характер и частота мутаций гена аполипопротеина В-100 (26-го экзона) и клинико-биохимические особенности пациентов с наследственным
дефектом аполипопротеина В
Литературные данные
Структура и функция апо В
Ген апо В-100 и молекулярная основа НД апо В
Клинико-биохимические особенности заболевания
Диагноз НД апо В
Пациенты и методы исследований
Пациенты
Анализ ДНК
Генетическое тестирование и фенотипические особенности носителей
мутации апо В-100 (результаты собственного исследования)
Генетическое тестирование
Фенотипическая характеристика пациентов с гетерозиготной
формой НД апо В
Обсуждение
Клинический пример
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список использованной литературы

факторами при регрессионном анализе объясняли до 32,5% вариабельности уровня ХС ЛПВП [249]. Непонятно, однако, являются ли выявленные зависимости специфичными для СГХС, поскольку исследования подобного рода часто не включают контрольных групп без этого заболевания.
Согласно некоторым данным, ЛПНП-Р может оказывать эффект на клиренс ремнантов хиломикрон (ХМ) и ЛПОНП и прямо влиять на уровень ХС ЛПВП у пациентов с СГХС. Так, Bowler et al. показали 50%-ное снижение клиренса ремнантов ХМ у кроликов WHHL [29], a Mano et al. выявили замедленный клиренс меченых ЛП, богатых ТГ, после пероральной нагрузки жиром у пациентов с гомозиготной СГХС [156]. Впоследствии Real et al. продемонстрировали взаимосвязь нуль-мутаций гена ЛПНП-Р, низких значений ХС ЛПВП и повышенного уровня ТГ в небольшой группе пациентов с молекулярно доказанной СГХС [198]. В контексте единого заболевания связь функционального состояния ЛПНП-Р с концентрацией ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПВП плазмы кажется весьма привлекательной, но требует последовательного подтверждения.
Мы обнаружили невысокую достоверную корреляцию между основными объективными проявлениями заболевания и уровнем ХС ЛПНП, что согласуется с мнением, что возраст и ХС ЛПНП являются основными детерминантами присутствия ксантом у нелеченных пациентов [241].
Сбор сведений о времени возникновения различных проявлений заболевания, а также о сроках выявления ГХС и постановки правильного диагноза показал достоверные отличия между пациентами разного пола. Появление клинической симптоматики у мужчин в среднем на 5 лет опережало аналогичный показатель у женщин, а установление диагноза СГХС - почти на
7,5 лет. Важно, что эти различия наблюдались ещё до возникновения ИБС, т.е. не зависели от фактора, часто существенно влияющего на диагностику СГХС в популяции. Эти данные могут свидетельствовать о том, что СГХС у мужчин развивается быстрее, чем у женщин.