Синтез и противовирусная активность новых диарильных производных урацила

• Автор: Гейсман, Александр Николаевич
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 113 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Обратная транскриптаза ВИЧ как мишень фармако-терапсвтического воздействия

1. 2 Ароматические ННИОТ

1. 2.1 Ингибиторы вирусной репродукции, содержащие арильные фрагменты, связанные коротким мостиком

1. 2.1.1 Производные бензофенона и родственных соединений

1. 2.1. 2 Производные диарилового эфира

1. 2. 2 Производные шестичленных гетероциклов, содержащие арильные фрагменты в различных положениях гетероциклического ядра

1. 3 Рабочая гипотеза

1. 4 Методы синтеза 6-замещснных производных урацнла
1.4.1 Конденсация р-кстоэфиров с нуклеофилами
1. 4. 2 Функционализация положения 6 в производных пиримидина.. 28 ГЛАВА 2 Результаты и их обсуждение
2.1 Синтез -[(бснзоилоксиензшпроизводных урацнла
2. 2 Синтез 6-{|(3-феноксибензил)окси)метил}- и 6-[(дифснилметокси)метил]производных пиримиднн-4(ЗЛ)-она
2.2.1 Синтез этиловых эфиров 3-оксобутановой кислоты, содержащих дкарильный заместитель
2. 2.2 Синтез диарильных производных 2-(тиоксо)- и 2-(мстилсульфанил)урацнла
2.2.3 Синтез 6-{[(3-фсноксибензил)окси1мстил}производных урацила
2.2. 4 Синтез диарильных производных 2-аминопиримид||Н-4(3//)-она
2.3 Синтез -замещенных производных

6-[(бензилокси)метил]урацила и их аналогов
Глава 3 Экспериментальная химическая часть
Глава 4 Спектральные методы установления структуры
синтезированных соединений
Глава 5 Биологическая активность синтезированных
соединений
Заключение
Список сокращений
Список литературы
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Согласно последним данным Всемирной Организации Здравоохранения, СПИД унес жизни более 30 млн. человек по всему миру, и в настоящее время около 34 млн. человек имеют подтверждённый статус ВИЧ-инфицированных [2013 Report on the Global AIDS Epidemic]. Общее число зарегистрированных ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации на ноябрь 2012 года составило более 700 тыс. человек, при этом темпы распространения ВИЧ-инфекции остаются относительно стабильными. Развитие СПИДа на тот же период зафиксировано у около 19 тыс. человек, при этом число летальных исходов составило 84% от общего числа лиц со СПИДом или около 2,3% от общего числа ВИЧ-положительных лиц [Количество ВИЧ-инфицированных в России за 2012 год: предварительные данные Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по состоянию на 22.11.2012 г.]. Согласно данным Роспотребнадзора, в период с января 2013 года по январь 2014 года на территории России зарегистрировано 628 новых случаев инфекции [Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь 2014]. ВИЧ-инфекция остается одной из ведущих медико-социальных проблем мирового масштаба в связи с отсутствием средств фармакотерапии, способных полностью останавливать ее течение и подавлять развитие оппортунистических заболеваний (пневмоцистная пневмония, саркома Капоши, лимфома Беркитга), а также из-за колоссальных затрат на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), предупреждение и выявление новых случаев инфицирования.
Анализ литературных данных позволил установить, что соединения, содержащие диарильный (феноксибензильный или бензофеноновый) остаток, связанный с гетероциклическим фрагментом, обладают выраженной ингибирующей активностью in vitro в отношении ВИЧ, проявляя свой эффект в микро- и наномолярных концентрациях. С другой стороны, известны производные урацила, обладающие свойствами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Представляет существенный интерес синтез соединений, содержащих два вышеуказанных фармако-форных фрагмента, что позволит получить агенты, активные в отношении ВИЧ-1.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время известны различные классы антивирусных агентов, содержащих в своей структуре два арильных

количество побочных продуктов и отличаются многостадийностыо. Их использование является актуальным лишь при невозможности проведения прямого М-алкилирования субстратов.
Таким образом, использование силилыюго варианта является оптимальным для введения бензильного фрагмента в положение 1Ч1 остатка урацила.
Целевые производные урацила 72-77 были получены с выходами 71-80%. Согласно данным ТСХ, образовывались исключительно И1-замещенные продукты (таблица 1).
Таблица 1 - Физико-химические данные 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила
Соед. ВгО и1 Выход, % Тпл, °С
72 орто- н н 73 152-154 0
73 мета- н н 80 160-161,5 0
74 мета- н СНз 75 187-188 0
75 мета- н Вг 72 222-224 0
76 мета- 3,5-С12 н 74 222-224 0
77 пара- н н 71 269-271 0
*этилацетат
Из приведенных данных следует, что синильная модификация реакции Гилберта-Джонсона является эффективной методологией синтеза 1-[(бензоилокси)-бензил]урацилов, давая целевые продукты с высоким выходом. Расщепления сложноэфирной связи в условиях реакции отмечено не было. Следует отметить, что 1 -[2-(бензоилокси)бензил]урацил (72) также образовывался с высоким выходом (73%), что говорит об отсутствии стерического влияния оршо-бензоилоксигруппы на взаимодействие с силилпроизводным урацила.
С целью поиска «химерных» соединений, сочетающих структурные элементы ингибиторов ОТ со связанными и пространственно разобщенными арильными фрагментами А и В, были получены ]М3-бензилзамсщснныс производные соединений 72, 73 и 77. Синтез соединений данного ряда заключался в обработке М'-замещенных производных урацила избытком бензилхлорида в среде ДМФА в присутствии избытка