Синтез и противовирусная активность N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов

• Автор: Парамонова, Мария Петровна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 116 с. : 15 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1 Литературный обзор

Глава 2 Обсуждение полученных результатов

2Л Синтез 1-бензилурацилов, содержащих в положении 3 ацеганилидный фрагмент

2.2 Синтез 3-бензилурацилов, содержащих ацетанилидный фрагмент в положении

2.3 Синтез 1-циннамил-З-беизил-производных урацила

2.4 Синтез 1-[5-(фенокси)пентил]урацилов

2.5 Синтез 1-[о.)-(фснокси)алкил и -алкеиил]производных урацила

2.6 Анхимерное содействие атома кислорода при синтезе

1 -[ш-(фенокси)алкил]-производиых урацила
2.7 Синтез химерных соединений
Глава 3 Экспериментальная часть
Глава 4 ЯМР-спектроскопия
Глава 5 Биологическая активность
Заключение
Список сокращений
Список литературы.

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) является заболеванием, вызываемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус широко распространен в человеческой популяции. СПИД относится к особо опасным, медленно прогрессирующим болезням иммунной и центральной нервной системы [Genetics and Evolution о Г Infectious Diseases, 2010]. К настоящему времени СПИД явился причиной смерти более 20 млн. человек [Gallo, Montagnier, 2002, 2003]. Сейчас в мире насчитывается не менее 34 млн. ВИЧ-инфицированных людей, что сгави г ВИЧ-инфекцию в один ряд с самыми значительными пандемиями в человеческой истории. Несмотря на усилия ВОЗ и правительств многих государств по профилактике и лечению СПИД [Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) - UNAIDS World AIDS Day Report, 2011; Fleming, 2003], во многих странах, в том числе и в России, наблюдается неуклонный рост заболеваемости [Thurlow, Gow, George, 2009].
ВИЧ инфицирует, прежде всего, клетки иммунной системы (Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки) и некоторые другие типы клеток, содержащие рецептор CD4. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут [Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Wainberg, Jeang, 2008]. В результате этого субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов медленно сокращается и, вследствие этого, клеточный иммунитет снижается. По достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, возбудителями которых являются Mycobacterium avium [Karakousis, Moore, Chaisson, 2004], Cryptosporidium parvum [Amenta, Nogarc, 1999], Pneumocystis carinii [Castro, 1998], Toxoplasma gondii [Contini, 2008; Pereira-Chioccola, Vidal, Su, 2009], Cryptococcus neoformans [Aronis, Santos, Goldani, 2011], Histoplasma capsulatum [Sophie, Blandine, 2011] и Candida albicans [Sweet, 1995], а также вирусы Herpes zoster [Feiler, Wood, Lemmer, 2007], Herpes simplex type 1 и type 2 [Freedman, Mindel, 20041,

цитомегаловирус [Lin, Warren, Lazzeroni, 2002; Salomon, 1997] и другие. В отсутствии высокоэффективной комплексной антиретро-вирусной терапии летальный исход наступает в течение 7-10 лет после инфицирования [Jaffar
S., 2004].
Следует особо отметить тот факт, что цитомеголовирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с нарушениями функций иммунной системой |Lin D.Y., 2002]. Известно, что цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицировано до 90% взрослого городского населения, однако у здоровых людей эта инфекция обычно протекает бессимптомно. При ослабленном иммунитете лот вирус представляет серьезную угрозу для жизни пациентов, особенно у больных СПИДом, реципиентов трансплантации органов, а также у новорожденных с врожденной ЦМВ инфекцией. ЦМВ способен проникать через плаценту и инфицировать плод, что ведет к мертворождению и врожденным уродствам [Pereira, L., 2011].
Анти-ЦМВ лекарственные средства, которые в настоящий момент используются в клинике для лечения ЦМВ-инфекции, включают ганцикло-вир, цидофовир и фоскарнет. Однако их использование в клинике сопровождается множеством нежелательных эффектов. В частности, эти препараты проявляют заметную токсичность, имеют низкую биодоступпость и при длительной терапии возникают резистентные варианты вируса [Bedard, J., 1999].
Степень разработанности темы. На сегодняшний день, нет эффективного лекарственного средства, способного полностью удалить вирус из организма. Несмотря на то, что разработаны различные лекарственные препараты, которые позволяют продлить и улучшить качество жизни ВИЧ-инфицированных людей, ЦМВ инфекция остается серьезной проблемой для таких пациентов [Springer, K. L., 2004]. Следует также подчеркнуть, что особо остро стоит проблема создания противовирусных средств, способных одновременно подавлять репродукцию различных

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез 1-бснзилурацилов, содержащих в положении 3 ацетанилндимй фрагмент
В соответствии с рабочей гипотезой нами был осуществлен синтез 3-ацетанилид-производных урацила, содержащих в положении 1 пиримидинового цикла бензильпый фрагмент, как ото показано на рисунке 9.
Рисунок 9 - Дизайн новых ННИОТ
Синтез целевых 3-ацетанилид-производных 1-бензилурацила включает стадии получения 1-бензилурацила (2) и хлорацетанилидов (3-8).
Конденсация эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилок-си)пиримидина (1) с соответствующими бензилгалогспидами была осуществлена при кипячении в растворе 1,2-дихлорэтана в присутствии каталитических количеств иодида калия и ДБ-18-КР-6 [Kotani et al., 1997; Snip, Koumoto, Shinkai, 2002]. При этом образовывались исключительно N'-бен-зил-производные урацила 2, выход которых составил 67-85% (рисунок 10).
1 2 Рисунок 10 - Схема синтеза 1[*-бензил-производных урацила (11= Н, 2,5-Ме2,
3,5-Ме2, 4-г-Ви; На1=С1, Вг)
В литературе описан ряд способов получения хлорацетанилидов. Наиболее часто используется конденсация хлорацетилхлорида с анилинами в