Новый метод построения 2-замещенных (2Z,4E)-5-арилпента-2,4-диенов и использование его в синтезе антибиотиков группы стробилуринов

• Автор: Поповский, Виктор Александрович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 96 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

Стробилурины: структура, биологическая активность, синтез (Литературный обзор)

Структуры стробилуринов

Выделение и строение стробилуринов

Механизм действия стробилуринов

Синтетические аналоги стробилуринов

Методы синтеза стробилуринов

Обсуждение результатов

Обоснование выбора метода синтеза стробилуринов

Получение исходных соединений
Построение сопряжённой арилдиеновой системы связей С=С стробилуринов: синтез 2,5-дизамещённых (2С,4£')-пента-2,4-диеналей (11а-8)
Разработка методов стереоспецифической восстановительной трансформации формильной группы диеналей 11 а-§ в метальную
Депротекция арилдиеновых эфиров 10 а^ с сохранением конфигурации системы связей С=С
Трансформация {32,5£)-6-арил-3-метилгекса-3,5-диен- Полов в отвечающие им метилкарбоксилаты 8. (Формальный синтез стробилуринов А, В и X).
Завершение полного синтеза стробилурина В
Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы

Список сокращений
AIBN — азобисизобутиронитрил
DHP — дигидропиран
DMF (ДМФ) — N, N - диметилформамид
DMSO (ДМСО) — диметилсульфоксид
DIBAL-H — диизобутилалюминий гидрид
НМРТ — гексаметилфосфортриамид
НМРА (ГМФА) — гексаметилфосфорамид
LDA — диизопропиламид лития
NBS — N-бромсукцинимид
NMO — N-оксид морфолина
NMP— 1-метил-2-пирролидинон
РСС — хлорхромат пиридиния
PPTS — тозилат пиридиния
Ру — пиридин
TBAF — тетрабутиламмоний фторид
TBS — трет, -бутилдиметилсилил
THF (ТГФ) — тетрагидрофуран
ТНР — тетрагидропиранил
TMS — триметилсилил
ТРАР— тетрапропиламмоний перрутинат
Ts — тозил
МТБЭ — метил/ирет. -бутиловый эфир Оксон (oxone) — 2KHS05’KHSC>4*K2S
Введение
Последнее столетие характеризуется высоким интересом к органическим веществам природного происхождения, что обусловлено высокой биологической активностью многих из них и широким спектром её проявления. Природные соединения, выделенные как из растительного, так и из животного материала, находят своё применение и в медицине, и в сельском хозяйстве, и в фундаментальных научных исследованиях. Открытие некоторых из них позволило по-новому взглянуть на взаимоотношения различных видов внутри биоценозов. Исследования различных природных соединений как белковой, так и небелковой природы неоднократно отмечались нобелевскими премиями, что подчёркивает их важность и то место, которые эти соединения занимают в современной науке.
При этом многие природные молекулы, имея сложные или необычные структуры, опережали возможности как физико-химических методов определения их строения, так и органического синтеза, являясь, таким образом, хорошим “раздражителем” для химиков различного профиля и прекрасным объектом для проверки новых синтетических и физикохимических методов.
Одним из примеров таких соединений являются стробилурины. Обнаруженные в середине 70-х годов первые представители этого нового класса природных соединений проявили уникальную биологическую активность, что сразу же сделало их интересными объектами для биологических и химических исследований. Эффективных и стереоселективных методов сборки (Я,2)-метилдиенового фрагмента, входящего в структуру стробилуринов, к тому времени известно не было.
Примерно в то же время, при выяснении роли полипренолов и долихолов в биосинтезе полисахаридов, возникла проблема стереоселективного создания интернальной 2-тризамегцённой связи С=С. Эта

Конденсация депротонированного имина 13Ь с альдегидами 12а,с в аналогичных условиях приводит к менее устойчивым альдиминам 27с,(1, которые превращаются в целевые диенали 11с,с1 уже при обработке реакционной смеси водным раствором щавелевой кислоты (pH 4) при 20 °С в течение 2.5 часов. Конфигурационная чистота выделенных с выходом 70 — 90 % диеналей 11а-1 следует из данных их спектров ЯМР 1Н. В них соотношение интегральных интенсивностей пиков СНО-групп возможных изомеров (8 9.50 м.д. для (2£)-изомера и 8 10.01 для (22)-изомера) составляет (98.5 : 1.5). Подробно доказательство структуры (2£,4£)-диеналей 11 и их (2Я,4£)-изомеров 28 приведено далее на примере диеналей 1^ и 28g (см. стр. 38).
Как видно из таблицы 1, выходы диеналей 11с,с1 (с ТВ8-защитной группой) оказываются в целом на 15-20% ниже по сравнению с диеналями 11а,Ь, содержащими Вп-защитную группу. В то же время сами диенали 11с,(1 оказались менее удобными в работе в виду их меньшей стабильности при хроматографии и просто при хранении.
Таблица
Выход диеналей 11 в зависимости от компонентов конденсации, (пояснения см. в тексте)
Альдегиды Имины Выход диеналей 11 (%)
12а 13а 80 (11а)
13Ь 65 (11с)
13с 78 (lie)
12Ь 13а 40 (llg)
30 60 (llg)
13Ь -
13с -
12с 13а 90 (11b)
13Ь 67 (lid)
13с 50 (Ilf)
В случае диеналей с 4-метоксибензильной защитной группой выход в реакции конденсации сильно различается для диеналей Не и Ilf. И если в