Роль эндогенных ингибиторов цистеиновых протеиназ в патогенезе злокачественных опухолей

• Автор: Потеряева, Ольга Николаевна
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 222 с. : 20 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ адренокортикотропный гормон

Ano А-I, апо В, апо E аполипопротеины А-1, В, Е

БСА бычий сывороточный альбумин

ДС-Na додецилсульфат натрия

ЖХВД жидкая хроматография высокого давления

KB, KL катепсин В, катепсин Ь

KMT карбоксиметилированный р~( 1 —>3)-глюкан

ЛП липопротеины

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПВП липопротеины высокой плотности
ЛПС липополисахарид
МФ макрофаг
ММП матриксные металлопротеиназы
OM опухолевый маркер
ГТМЯ полиморфноядерные нейтрофилы
тИФА твердофазный иммуноферментный анализ
ФНО-а фактор некроза опухоли а
ФМСФ фенилметилсульфонилфторид
ХМ хиломикроны
цс нистатин С
ЦФ циклофосфан
LLA карцинома легких Льюис
LS лимфосаркома ЬБ
HA-1 гепатома НА
NK-клетки Т-лимфоциты-киллеры
(natural killer cells)
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. ЭНДОГЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИСТЕИНОВЫХ ПРОТЕИНАЗ
1.1.1. Классификация ингибиторов
1.1.2. Механизм ингибирования
1.1.3. Характеристика цистатина С
1.1.4. Цистеиновые протеиназы лизосом в развитии
злокачественных новообразований в клинике и эксперименте
1.1.5. Ингибиторы цистеиновых протеиназ при новообразованиях
у людей
1.1.6. Ингибиторы цистеиновых протеиназ на экспериментальных моделях опухолей животных
1.1.7. Цистатин С - возможный маркер нарушения почечной фильтрации
1.1.8. Цистатин С в легочной ткани в норме и при патологии
1.1.9. Ингибиторы цистеиновых протеиназ и нервная система
1.1.10. Ингибиторы цистеиновых протеиназ и апоптоз
1.1.11. Использование ингибиторов как терапевтических агентов
1.2. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
1.3. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ЛИПОПРОТЕИНОВ
1.3.1. Влияние липопротеинов на клеточный иммунитет и пролиферацию различных типов клеток
1.3.2. Защитная функция липопротеинов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Биохимические методы исследования
2.2. Материалы
2.3. Экспериментальные модели
2.4. Характеристика используемых в работе препаратов
2.5. Препаративные процедуры
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Изучение эндогенных ингибиторов цистеиновых протеиназ -цистатина С и стефина А при развитии опухоли
3.1.1. Изучение содержания цистатина С в тканях и биологических жидкостях
3.1.2. Содержание цистатина С в сыворотке крови у больных
с гемобластозами
3.1.3. Содержание цистатина С при развитии мышиной лимфосаркомы ЬБ. Влияние противоопухолевой терапии
3.1.3.1. Содержание цистатина С в сыворотке крови при развитии мышиной лимфосаркомы ЬБ, устойчивой к химиотерапии. Влияние противоопухолевой терапии
3.1.4. Содержание цистатина С при развитии мышиной карциномы легких Льюис. Влияние противоопухолевой терапии. Увеличение эффективности химиотерапии карциномы легких Льюис стимуляторами макрофагов
3.1.4.1.Содержание цистатина С в сыворотке крови в динамике развития аденокарциномы легких Льюис у мышей

нарушение клеточной локализации фермента, что может также менять их чувствительность к ингибиторам. Так, в карциноме толстого кишечника обнаружено преобладание гликозилированной формы катепсина В, в то время как в нормальной слизистой существует негликозилированная форма. Множественные формы катепсина В, выделенные из карциномы легких, более устойчивы к инактивации Е-64 (в результате уменьшения их сродства), чем катепсин В из нормальной легочной ткани [Krepela et al., 1998].
Снижение ингибиторной способности опухолевых цистатинов обусловлено не только уменьшением их концентрации, но и снижением коэффициента ингибирования на фоне повышения константы диссоциации, наблюдаемого в процессе ингибирования катепсина В опухолевым стефином А. Экстракт цистатинов из человеческой саркомы в меньшей степени ингибирует папаин, человеческие печеночные катепсины В, Н, L, человеческий и мышиный опухолевый катепсин В, чем экстракт из нормальной ткани печени [Lah, Clifford et al.,1989].
1.1.7. ЦИСТАТИН С - ВОЗМОЖНЫЙ МАРКЕР НАРУШЕНИЯ ПОЧЕЧНОЙ ФИЛЬТРАЦИИ
Цистатин С свободно фильтруется в почечных клубочках и почти полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах [Jacobsson et al., 1995]. Ранее предполагалось, что цистатин С является маркером клубочковой фильтрации и имеет преимущество перед креатинином у взрослых и детей [Helin, Axenram, Grubb, 1998]. Благодаря низкому молекулярному весу и стабильной продукции цистатина С, его концентрация в крови, в меньшей степени, чем креатинин, зависит от внепочечных факторов [Stabuc, Vrhovec et al., 2000]. При нарушениях клубочковой фильтрации или реабсорбции в канальцах почек содержание