Частота, распространенность и клинико-генетическая характеристика муковисцидоза у детей Алтайского края

• Автор: Сероклинов, Валерий Николаевич
• Шифр специальности: 14.00.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Барнаул
• Количество страниц: 181 с. : 9 ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМООТНОШЕНИИ ГЕНОТИП-ФЕНОТИП У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ И ГЕТЕРОЗИГОТНЫХ НОСИТЕЛЕЙ ГЕНА МУКОВИСЦИДОЗА
1.1. Взаимоотношение генотип-фенотип у больных муковисцидозом
1.1.1. Частота мутации беШ508 в разных популяциях
1.1.2. Фенотипические проявления МВ у гомозигот и компаунд-гетерозигот по мутации с1еШ508
1.1.3. Классификация мутаций гена МВТР
1.1.4. Частота мажорных мутаций гена МВТР
1.1.5. Фенотипические проявления МВ у больных с мажорными
и редкими (минорными) мутациями гена МВТР
1.2. Гетерозиготное носительство мутаций гена МВТР
1.2.1. Фенотипические (клинические) проявления гетерозиготного носительства гена МВ
1.2.2. Значение носительства гена МВ в хронической бронхолегочной патологии
ГЛАВА 2.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ МУКОВИСЦИДОЗА В АЛТАЙСКОМ КРАЕ
2.1. Общая клиническая характеристика больных
2.2. Методы исследования
2.3. Удельный вес МВ среди больных с патологией бронхолегочной
и пищеварительной систем
2.4. Удельный вес больных с пограничными цифрами хлоридов
пота и их клиническая интерпретация
2.5. Пограничные значения хлоридов пота у больных с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани
2.6. Частота муковисцидоза у детей в Алтайском крае
2.7. Расчет частоты МВ по мекониальному илеусу
2.8. Частота гетерозиготного носительства гена МВ у детей
в Алтайском крае
ГЛАВА 3.
КЛИНИЧЕСКАЯ И ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ
3.1. Результаты клинического исследования больных МВ
3.1.1.. Характеристика анамнестических данных и физического
развития детей
3.1.2. Характеристика бронхолегочной патологии
у больных МВ
3.1.3. Характеристика патологических изменений органов пищеварения у больных МВ
3.1.4. Характеристика поражения других органов
у больных МВ
3.2. Патологоанатомическая характеристика больных МВ Алтайского края
3.2.1. Удельный вес МВ среди.умерших до 1 года детей
Алтайского края
3.3. Возрастные особенности клинических проявлений МВ у детей. 112 ГЛАВА 4.
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МВ
4.1. Общая характеристика обследованных молекулярно-генетическим методом больных МВ
4.2. Частота мутаций йеШ508 и У128211 у больных МВ
в Алтайском крае
4.3. Генотипы больных МВ и клинические проявления заболевания
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АККДБ
НДСТ

МВТР (СБТИ)
МОС25-75%
ОФВ1

ФЖЕЛ

(1е1Г508/11е1Р508
йе1Е508/-

С8ТМ1
т-ЕРНХ
W1282R
Список сокращений
— Алтайская краевая клиническая детская больница
— недифференцированная дисплазия соединительной ткани
— муковисцидоз
— муковисцидозный трансмембранный регулятор
— максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ
— объем форсированного выдоха за 1 секунду
— поджелудочная железа
— пиковая скорость выдоха
— рецидивирующий обструктивный бронхит
— форсированная жизненная емкость легких
— хронический бронхит
— гомозигота по мутации <МТ508 (потеря аминокислоты фенилаланина в 508-м положении белка МВТР)
— гетерозигота по мутации йеШ508
— мутации гена МВТР не идентифицированы
— главный комплекс гистонесовместимости
— ген, кодирующий глутатион-8-трансферазу Мх
— ген, кодирующий микросомальную эпоксидгидрок-силазу
— Миссенс-мутация гена МВТР (замена аминокислоты триптофана на аргинин в 1282-м положении белка МВТР)

Анализ структуры м-РНК у больных MB с различными мутациями сплайсинга (621+1G-T, 711+1G-T, 1898+5G-T, 3272-26A-G) показал, что если у больного сплайсируется хотя бы 4-5% м-РНК гена MB, то у него развивается сравнительно легкая форма заболевания с сохранением функции поджелудочной железы (Zielenski J. et al., 1993; Beck S. et al., 1999).
У 21 больного MB из Португалии и Испании выявлена мутация R1066C в гомозиготном или гетерозиготном состоянии. В большинстве случаев вариантов R1066C/R1066C или R1066C/- имеется тяжелая форма MB, серьезное поражение поджелудочной железы. Гомозиготность по мутации R1066C проявляется тяжелой клинической картиной заболевания, оба таких гомозиготных больных умерли в возрасте 3 мес. и 7 лет (Casals Т. et al
1997).
Клиническое течение MB у компаундных гетерозигот по мутации R334W гена МВТР отличается меньшей тяжестью по сравнению с гомозиготами по мутации delF508. У компаундных гетерозигот по мутации R334W реже встречается недостаточность поджелудочной железы и менее выражено инфицирование легких Pseudomonas aeruginosa, отмечается поздняя манифестация заболевания, медленное прогрессирование бронхолегочной патологии (Antinolo G. et al., 1997; Капранов Н.И. с соавт., 1998; Каширская Н.Ю., 2001; Капранов А.Н. с соавт., 2002).
Компаундная гетерозиготность по нонсенс-мутации Y1092X и впервые описанной делеционной мутации CF20kbdell4b-18 (генотип Y1092X/CF20kbdell4b-18) выявлена у больного немецкого происхождения с тяжелой формой MB и мекониальной кишечной непроходимостью (Shrimp-tonA.E., BorowitzD., 1998)
Анализ клинического течения MB у 5 больных MB из 3 семей с компа-ундной гетерозиготно стью по нонсенс-мутации в гене МВТР Y1092X и мутациям delF508 или 621+1G-T (генотипы Y1092X/delF508 и Y1092X/621+1G-T) показал, что во всех случаях наблюдалась недостаточность поджелудочной