Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании

• Автор: Махортых, Татьяна Жановна
• Шифр специальности: 14.00.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 110 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЗАДАЧИ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ГЛАВА 3. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
ГЛАВА 4. ИНФЕКЦИОННЫЕ ЭПИЗОДЫ
ГЛАВА 5. ВЫПОЛНИМОСТЬ ТЕРАПИИ
ГЛАВА бОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей является одной из основных проблем детской гематологии/онкологии [10, 11, 15, 16, 21, 27, 28]. Острый лейкоз представляет собой первую форму диссеменированного злокачественного заболевания, полностью поддающуюся воздействию химиотерапевтических средств, и служит поэтому основной моделью, на основе которой развивались концепции химиотерапии других злокачественных опухолей [95].
Результаты лечения ОЛЛ у детей в нашей стране в 70-80-е годы оставались очень плохими [11,15]. По данным ведущих клиник общий уровень 5-летней выживаемости больных не превышал 20%, а 10-летяей - 7%. Улучшение этой ситуации стало возможным после начала использования многими отечественными центрами и отделениями детской гематологии/онкологии интенсивных программ химиотерапии, таких, как протоколы группы ОЛЛ БФМ 90 (Германия) [29].
Применение в России для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей модифицированного протокола ОЛЛ БФМ 90 позволило значительно улучшить выживаемость детей (с 45% при непрограммном лечении до 84% при терапии по ОЛЛ БФМ 90м), но смертность от терапии превышала 12% [31]. При сравнении результатов лечения детей с ОЛЛ в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия в летальности (на индукционной терапии смертность была выше в российских клиниках в 3 раза, после достижения ремиссии - в 5 раз выше, чем в Германии) [б]. Основными причинами летального исхода в индукции и в процессе дальнейшей терапии являлись инфекционные осложнения с преобладанием сепсиса [25]. Протокол ОЛЛ БФМ 90м с использованием высоких доз химиопрепаратов оказался
достаточно токсичным и потребовал интенсивной сопроводительной и трансфузионной терапии.
В 1991 г. в НИИ ДГ был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения ОЛЛ у детей, базировавшийся на результатах лечения по протоколам АУЬ VI, БРС1 81-01 и опыте, накопленном группой БФМ. Протокол был назван Москва-Берлин 91 (ОЛЛ МБ 91). Основной идеей данной программы химиотерапии является представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии (которая, по мнению авторов, имеется у каждого больного) в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами, вводимыми интратекально, в течение 1-го года терапии. Специальными требованиями к протоколу были:
1) отказ от применения высокодозней интенсивной химиотерапии,
2) лечение пациентов в условиях стационара дневного пребывания,
3) уменьшение потребности в сопроводительной терапии и в трансфузиях компонентов крови,
3) отказ от краниального облучения у большей части пациентов.
С целью улучшения результатов лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с августа 1995 г. в России было организовано и проводится мультиценгровое контролируемое исследование (МЦИ) двух терапевтических протоколов: ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90м. [5].
Первые результаты исследования [6] свидетельствуют об одинаковой эффективности обеих программ полихимиотерапии. Поэтому детальное сравнение протоколов ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90м по гематологической токсичности и связанной с ней потребности в заместительной терапии; инфекционным осложнениям и выполнимости протоколов в рамках мультиценгрового исследования представляется крайне актуальным.

Treatment Protocol Adapted from ALL BFM
DNR 30 mg/m1 VCR 1,5 mg/m* PRED 40 mg/m* ASP 10 KU/m1 CPM 1000 mg/m1 ARA-C 75 mg/m* 6-MP 50 mg/m1 MTX IT
Protocol la/b

III! llll INI Mil

1 1111111111111111

'|ii'i'11'i'i111i'11'11'''i'1
28 M 43
Рисунок 1. Протокол 1 ОЛЛ БФМ 90м
Условия для начала протокола М
- отсутствие тяжелой инфекции,
- лейкоциты более 1500 /мкл,
- гранулоциты более 500 /мкл,
- тромбоциты более 50000/мкл.
Протокол М состоит из следующих элементов (рис.2):
1. 6-меркапгопуриш 25.МГ/М2 внутрь в течение 8 недель;
2. высоких доз метотрексата: 1 г/м2 за 36 часов, 1/10 дозы - за 30 мин, 9/10 - за 35.5 часов, с последующими введениями лейковорина в дозе 15 мг/м2 на 42, 48 и 54 часа от начала инфузии метотрексата в дни 8,22,36,50. Контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови - 42 часа ниже 1.0 ммоль/л, 48часов - ниже 0,4 ммоль/л;