Синтез и изучение взаимосвязи "структура-активность" производных 1,3-диазинона-4, содержащих остатки аминокислот и дипептидов

• Автор: Золотых, Денис Сергеевич
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 129 с. : 19 ил.

Оглавление:
Введение
ГЛАВА 1 Способы синтеза и биологическая активность производных 1,3-Диазинона-4 (обзор литературы)
1.1 Пути формирования ядра 4-оксопиримидина
1.2. Получение производных 4-оксопиримидина на
основе реакционных групп
1.3 Получение производных хиназолинона-4
1.4. Получение производных хиназолинона-4 на основе реакционных групп
1.5 Биологическая активность производных 1,3-диазинона-
и хиназолинона-4
1.5.1 Производные 4-оксопиримидина
1.5.2 Производные хиназолинона-4
1.6 Использование отдельных методов молекулярного моделирования для прогнозирования биологической активности
1.6.1 Моделирование на основе структуры лиганда
1.6.2 Моделирование, основывающееся на структуре белка
Заключения и выводы по обзору литературы
ГЛАВА 2 Обоснование структур целевых соединений и их прогноз биологической активности
2.1 Логико-структурный подход
2.2 Прогнозирование токсичности и биологической активности целевых соединений с использованием компьютерных программ
PASS и PALLAS
2.3 Прогноз ГАМК-ергической активности целевых соединений методом молекулярного докинга
2.3.1. Построение графиков распределение энергии взаимодействия лиганд-рецептор на основании данных молекулярного докинга
2.4 Модель прогноза ГАМК-ергической активности на основе метода молекулярного докинга
2.5 Прогноз противовоспалительной активности производных хиназолинона-4 методом молекулярного докинга
2.6 Прогноз анальгетической активности производных хиназолинона-4 методом молекулярного докинга
Выводы
ГЛАВА 3. Синтез 1,3-Диазинонов-4 и их ациклических предшественников, содержащих фрагменты карбоновых кислот
3.1. Обсуждение результатов
3.1.1. Исследование взаимодействия аминокислот с
М-ацетил-2-фенилацетоацетамидом 7
3.1.2. Исследование взаимодействия аминокислот и дипептидов с 1,3-бензоксазиннами-4
3.2 Экспериментальная часть

3.2.1. Получение 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов и интермедиата
из 14-ацил-р-кетоамидов
3.2.2. Получение хиназолинонов-4 и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты из бензоксазинона-4
Выводы
ГЛАВА 4. Биологическая активность производных 4-оксопиримидина, хиназолинона-4 и
ациклических аддуктов хиназолинона-4
4.1. Методы исследования
4.2.1. Определение острой токсичности по методу Кербера
4.2.2. Изучение противовоспалительной активности
4.2.3 Изучение анальгетической активности
4.2.4 Изучение жаропонижающей активности
4.2.5 Изучение влияние веществ на хлоралгидратный сон
Выводы
ГЛАВА 5. Количественные соотношения структура-активность
в ряду производных хиназолинона-4, проявляющих противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность
Выводы
Общие выводы
Литература

Введение
Актуальность проблемы. Поиск новых противовоспалительных, жаропонижающих и анальгетических лекарственных средств представляет большой интерес для фармацевтической науки, так как эта проблема является актуальной в настоящее время для ряда заболеваний. Однако эмпирический поиск таких средств является трудоемким и нерациональным. В то же время методы компьютерного моделирования позволяют в значительной степени снизить как материальные, так и временные затраты в процессе поиска нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). С этой точки зрения заслуживают внимания производные оксопиримидинов и их бепзаннелированных систем. В современной литературе приведено множество работ (S.K. Sahu, 2008), включая самые последние, где описаны исследования выше указанных видов активности для производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4. Указанные группы соединений рассматриваются как перспективные для разработки новых НПВС. Интерес к данной группе гетероциклических соединений обусловлен еще и тем, что они структурно близки к пиримидиновым основаниям ДНК и РНК.
При синтезе производных 4-оксопиримидина и его
бензаннелированного аналога хиназолинона-4 в зависимости от структуры исходного аминного компонента удается получать целевые соединения, содержащие разные заместители при гетероатоме азота. С этой точки зрения представляется целесообразным использовать такие аминные компоненты, как дипептиды, а также аминобензойные кислоты. Следовательно, использование методов молекулярного моделирования в целенаправленном синтезе новых производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога является актуальным, так как создает предпосылки для получения структурно близких к эндогенным соединениям веществ с заданными биологическими свойствами.

наиболее объективный вычислительный метод, позволяющий учитывать конформационную подвижность не только лиганда, но и рецептора, однако, для белка это не всегда возможно из-за объемных вычислений. Полная подвижность лиганда и мишени реализуема в методах молекулярной динамики с использованием дорогостоящих кластеров.
Результатом докинга является конформация лиганда, наилучшим образом взаимодействующая с белковым сайтом связывания, с точки зрения оценочной функции докинга, определяющей свободную энергию связывания лиганда. Реально, в силу множества приближений, оценочная функция далеко не всегда коррелирует с соответствующей экспериментальной энергией связывания. Докинг позволяет сократить затраты средств и времени за счет проведения процедуры, аналогичной высокопроизводительному скринингу, на компьютерных комплексах. Преимуществом вирутального поиска (скрининга) является то, что для реальных фармакологических испытаний нужно приобретать не целую библиотеку, состоящую из миллиона соединений, а только «виртуальные прототипы». Обычно для повышения вероятности прогноза скрининг и докинг используются одновременно, взаимно дополняя друг друга. С увеличением компьютерных мощностей и появлением более корректных и физичных алгоритмов, докинг будет лучше оценивать энергию связывания белка с лигандом, начнет учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя. Однако, неизвестно, сможет ли виртуальный скрининг когда-нибудь полностью заменить реальный биохимический эксперимент; если да — то для этого, очевидно, необходим качественно новый уровень алгоритмов, неспособных на сегодняшний день абсолютно корректно описать взаимодействие лиганда с белком. Одно из явлений, иллюстрирующих несовершенство алгоритмов докинга, — парадокс похожести. Это парадокс заключается в том, что соединения, структурно совсем немного различающиеся, могут иметь различную активность, и в то же время с точки зрения алгоритмов докинга быть практически неразличимыми. Прототипы лекарства можно получать не только выбирая из уже подготовленной базы