Изучение влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на изофермент CYP3A4 цитохрома Р-450

• Автор: Чаукина, Светлана Владимировна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 98 с. : 21 ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1Л. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств и подходы к его оценке

1.2. Клинико-фармакологические свойства блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

1.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственных средств, из группы блокаторов Н2-гистаминовых
рецепторов
1.4. Методы количественного определения блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов в биологических объектах

Выводы по главе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Хроматографический анализ и количественное определение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в плазме крови
2.1. Методика определения фамотидина методом ВЭЖХ
2.2. Методика определения ранитидина методом ВЭЖХ
2.3. Методика определения циметидина методом ВЭЖХ
Выводы по главе
ГЛАВА 3. Фармакокинетическое исследование блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов
3.1. Тактика фармакокинетического исследования
3.2. Результаты фармакокинетического исследования
Выводы по главе
ГЛАВА 4. Изучение влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов
на активность СУРЗА4
4.1. Процедура проведения МЕСХ - теста
4.2. Изучение влияния фамотидина на активность СУРЗА4
4.3. Изучение влияния ранитидина на активность СУРЗА4
4.4. Изучение влияния циметидина на активность СУРЗА4
4.5. Результаты, полученные в контрольной группе
Выводы по главе
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений и обозначений
ВОЗ (WHO) Всемирная организация здравоохранения
(World Health Organization)
ВЭЖХ (HPLC) высокоэффективная жидкостная хроматография
(High Performance Liquid Chromatography)
ГФ Государственная фармакопея
JIC лекарственное средство
Т1/2 период полувыведения
НАДФ никотинамиддинуклеотидфосфат
AUC площадь под кинетической кривой концентрация-время
Стах максимальная концентрация
CYP изофермент цитохрома Р450
CV коэффициент вариации
ERMBT эритромициновый дыхательный тест
MEGX моноэтилглицинксилидид (метаболит лидокаина)
MEGX - тест лидокаиновый тест
ПФ подвижная фаза
УФ ультрафиолетовый
е% относительная ошибка среднего результата
Дх полуширина доверительного интервала
Д% дельта процент
BP British Pharmacopoeia, Британская фармакопея
ЕР European Pharmacopeia, Европейская фармакопея
FDA Food and Drug Administration, Администрация
по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств, США S стандартное отклонение
S2 дисперсия
t (Р, f) коэффициент Стьюдента
USP United States Pharmacopeia, Фармакопея США

2.2. Методика определения ранитидина методом ВЭЖХ
Исследование ранитидина проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Shimadzu» с УФ - детектором. УФ - спектры ранитидина характеризуются чётко выраженными максимумами при 320 нм, поэтому в работе для детектирования была выбрана данная длина волны.
При анализе ранитидина в работе были использованы хроматографические колонки: «Lichrosorb С18» 250 х 4.6 мм, «Nukleosil С18» 250 х 4.6 мм, «Zorbax ODS» 150x4.6 мм, «Диасорб 130 - С16» 150 х 4.0 мм. Скорость потока подвижной фазы выбирали исходя из эффективности разделения, времени анализа и давления на хроматографической колонке. Оптимальной по указанным параметрам была скорость потока элюента 1,0 мл/мин.
При выборе типа колонки мы учитывали физико-химические свойства ранитидина. Наилучшее разделение ранитидина и соэкстрактивных веществ достигалось при использовании хроматографической колонки «Диасорб 130 — С16» 150x4 мм.
При выборе подвижной фазы изучалось разделение ранитидина и соэкстрактивных веществ в элюентах разного состава: фосфатный буфер (pH 6,6) : метанол (1:1); ацетонитрил : 0,1 М дигидрофосфат калия (pH 4,3) (10:90); метанол : аммония ацетат (0,1 моль/л) (70:35).
Результаты исследования показали, что при использовании колонки «Диасорб 130 - С16», 150x4 мм (7 мкм), оптимальным составом подвижной фазы является ацетонитрил : 0,1 М дигидрофосфат калия (pH 4,3) в соотношении 10:90. Подвижную фазу перед использованием дегазировали под вакуумом.
Изолирование ранитидина из плазмы крови проводили методом жидкофазной экстракции. Степень извлечения определяли на контрольных образцах крови, содержащих заведомо известное количество ранитидина. Наибольшая степень извлечения ранитидина из плазмы крови была