Новые подходы к контролю качества лекарственных средств на основе спектрометрии в ближней ИК-области

• Автор: Морозова, Мария Андреевна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 180 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Спектральные характеристики БИК

1.2. Хемометрические подходы при обработке БИК

1.3. Оборудование для БИК-спектрометрии

1.4. Метод диффузного отражения в БИК

1.5. Метод БИК-спектрометрии в фармацевтической промышленности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ, ОБОРУДОВАНИЕ
2.1. Объекты исследования
2.2. Процедура измерения
2.3. Оборудование и методы статистической обработки
2.3.1. ИК-спектрометр в ближнем диапазоне АИТАШБ II -
особенности программного обеспечения
2.3.2. Арбитражный метод количественного определения содержания метамизола натрия в препарате «Баралгин М»
2.3.3. Арбитражный метод определения однородности
дозирования препарата «Супрастин»

2.3.4 Арбитражный метод определения плотности этанола по
нормативной методике ГФ с использованием пикнометра
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Метод БИК-спектрометрии в оценке воспроизводимости показателей качества при серийном выпуске фармацевтической 77 продукции

3.1.1. Оценка спектральной дисперсии: парные расстояния при одновременном сравнении всех серий одного ЛП
3.1.2. Оценка диапазона максимальных значений спектральной дисперсии: результаты перекрестной проверки с исключением по 116 одному образцу
3.2. Исследование спектральной дисперсии (БИК область) образцов фармацевтических субстанций и готовых лекарственных 126 форм в течение срока годности
3.3. Разработка спектральной модели (БИК-область) для контроля качества готовых лекарственных форм по показателю 136 «однородность дозирования»
3.4. Разработка спектральной модели (БИК-область) для определения нормативных показателей качества жидких лекарственных форм на примере оценки плотности водно-этанольных смесей
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЭС-ИСП - атомно-эмиссионная спекроскопия с индуктивно связанной плазмой
БИК-спектрометрия - ближняя инфракрасная спектрометрия ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ГКА - анализ главной компоненты ГФ - государственная фармакопея ЖЛФ - жидкая лекарственная форма ИК-диапазон - инфракрасный диапазон ЛВ - лекарственное вещество ЛП - лекарственный препарат ЛС - лекарственное средство МГК — метод главных компонент МРА - анализ множественной регрессии НД - нормативный документ УФ - ультрафиолетовая область спектра ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
API - active pharmaceutical ingredient, действующее вещество GLP - Good Laboratory Practice, надлежащая лабораторная практика GMP - Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика JNIR - Journal of Near Infrared Spectroscopy
LOOCV - leave-one-out-cross validation, кросс-валидация с исключением по одному
PAT - process analytical technology, аналитический контроль процессов PCR - регрессия основной компоненты
PLS - partial least squares, метод частичных наименьших квадратов
PRM - pattern recognition methods, методы распознавания образов
SMLR - Stepwise Multiple Linear Regression, метод множественной линейной
регрессии
USP - фармакопея США

Для коррекции калибровочных графиков применяли метод трансформации нормального распределения (SNV). Классификационные модели для каждого продукта были созданы на основе метода главных компонент. Классификационные возможности метода для каждой модели подтверждали значениями, полученными для других подлинных и поддельных таблеток. С целью дальнейшей оценки полезности метода пропускания в области третьих обертонов для определения подлинности таблеток использовали карты самоорганизации Кохонена (SOM). Величину пропускания определяли также для спрессованных пластинок, содержащих в себе активное действующее вещество и основные вспомогательные вещества. Спектральная информация от этих пластинок, а также результаты, полученные для таблеток, были использованы для метода SOM. Классификационные модели UNEQ однозначно идентифицировали подлинные таблетки и позволяли отличить их от контрафакта (р<0,05). Метод SOM показал тесную взаимосвязь между подлинными таблетками и соответствующими им действующими компонентами, а также выявил присутствие дополнительных кластеров среди контрафактных образцов, что свидетельствует о поступлении таблеток от нескольких производителей. Таким образом, из БИК спектров фармацевтических образцов была получена важная химическая информация, позволяющая определить подлинные таблетки и разделить контрафактные образцы на группы, соответствующие разным производителям.
Авторы работы [66] применили метод спектрометрии в ближней инфракрасной области для оценки подлинности восьми образцов лекарственных препаратов, подозреваемых в контрафакте. Тестируемые образцы таблеток - Сиалис 20мг и 50мг, Ламизил 250мг, Левитра 20мг, Норваск 5мг и 10мг, Виагра 50мг и 100мг - были закуплены в аптеках Гонконга, а их аутентичные стандартные образцы у одного из крупнейших дистрибьюторов фармацевтического рынка США.
Маркировка всех ЛС соответствовала маркировке оригинальных препаратов, однако было отмечено, что компания Эли Лили не производит