Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4

• Автор: Смирнов, Валерий Валерьевич
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 87 с. : 8 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Система метаболизма (биотрансформации) лекарственных средств.,.

1.2 Ингибирование и индукция активности изофермента СУР ЗА

1.3. Методы определения активности СУРЗА4

1.4. Определение активности СУР ЗА4 по отношению кортизол/6(3-гидроксикортизол

1.5. Лекарственный мониторинг и персонализированная медицина

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Разработка методики определения отношения кортизола и 6Д-гидроксикортизола в моче
3.2. Валидация методики определения кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче
3.3. Зависимость активности изофермента СУР ЗА4 и изменения отношения
кортизола и 6-Р-гидроксикортизола в моче
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
CYP - цитохром Р-
MEGX - моноэтилглицидксилидид
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
LC-MS - жидкостная хроматография с масс-детектированием
FDA - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств,

УДТ - уридин дифосфатглюкуронозил трансферази УДФ - уридиндифосфоглюкуроновая кислота ЛС - лекарственное средство ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
На сегодняшний день одной из основных проблем, стоящей перед медициной остается оптимизация фармакотерапии. Эта проблема решается путем разработки и внедрения методов и технологий, повышающих эффективность и безопасность терапии лекарственными средствами [1,13,10].
Экспериментальные данные, полученные в различных исследованиях, показали, что одним из основных фармакокинетических процессов, определяющих индивидуальный фармакологический ответ, является метаболизм, или биотрансформация лекарственных средств [2,6,21,19].
Изучение различных факторов, влияющих на метаболизм лекарственных средств, помогает повысить эффективность проводимой терапии и избежать развития нежелательных лекарственных реакций [14,20,8]. Так, на метаболизм лекарственных средств могут влиять пол, возраст, изменение функционального состояния органов метаболизма (печень, кишечник, почки), качественный и количественный состав пищевого рациона. Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма является, пожалуй, наиболее клинически значимым. Велико значение генетических полиморфизмов ферментов метаболизма лекарственных средств в формировании индивидуального фармакологического ответа.
Изофермент цитохрома Р450 (СУР) ЗА4 участвует в метаболизме большого количества лекарственных средств (около 60% всех применяемых в настоящее время лекарственных средств) [14]. Он катализирует несинтетическую стадию биотрансформации. При этом под действием СУР ЗА4 лекарственные средства превращаются в более гидрофильные, чем нативные вещества, метаболиты, в результате чего скорость выведения

C14-N-METHYL- ERYTHROMCYIN N-DES METHYL ERYTHROMYCIN ш мсо
CYP3A

METABOLITE
Рисунок 1. Схема эритромицин дыхательного теста.
Противопоказания:
ЕКМВТ противопоказан:
• Людям моложе 18 лет
• Беременным женщинам
• Кормящим матерям
• ЕЛМВТ не может быть использован более 10 раз в год для одного и того же человека.
Необходимые материалы для ЕИМВТ:
Материалы входящие в набор для теста:
• 3 рС1 [14С Жметил] эритромицин в 0,5 мл этилового спирта 96%, который хранят при температуре -20 °С.
• 5% р-р декстрозы,
• 2 - баллона для накопления выдыхаемого воздуха
• 2 - трубки для сбора выдыхаемого воздуха
• 2 - салфетки, пропитанные спиртом
• Набор для сбора крови
• Шприц на 5 мл с иглой номер
• Шприц на 3 мл
Материалы необходимые для исследования, но не входящие в набор: