Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

• Автор: Клен, Елена Эдмундовна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 453 с. : 10 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

И,С-3АМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ (обзор)

1Л. Синтез 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования триа-

зольного цикла

1Л Л. Синтезы с образованием одной связи С-14 (внутримолекулярная

циклизация)
1 Л.2. Синтезы с образованием двух и более связей С-ТЧ (межмолеку-лярная циклизация)

1.2. Синтез 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам азота

1.3. Синтез И,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам углерода
1.4 Синтез 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов из других гетероциклов:.
1.5. Биологическая активность 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ
2.1. Синтез исходных соединений
2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазо-ло[3,2-/}]-1,2,4-триазолов, 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и 1Ч-(тиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолов
2.2.1. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном
2.2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами. Синтез
2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов
2.2.3. Реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов
с 2-хлорметилтиираном

2.2.3.1. Синтез и свойства 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-ил)метил-
1,2,4-триазолов и 2,5-дизамещенных 5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов
2.2.3.2. Синтез 3,5-дизамещенных М-(тиетан-З-ил)-1,2,4-триазолов
2.3. Реакции продуктов тииран-тиетановой перегруппировки. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл, и 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов
2.3.1. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазо-

2.3.1.1. Реакции 3,5-дибром-1Ч-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами
2.3.1.2. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами
2.3.1.3. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами
2.3.2. Синтез и свойства 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов
2.3.2.1. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазо-лов
2.3.2.2. Реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с О- и S-нуклеофилами
2.3.2.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами
2.3.3. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 3,5-дизамещенных NH-1,2,4-триазолов и
3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов
2.3.3.1. Синтез 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов
2.3.3.2. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами
2.3.3.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами
2.3.3.4. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами
ГЛАВА 3. ПРЕДПОСЫЛКИ К ДОКЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
3.1. Прогноз биологической активности синтезированных производных 1,2,4-триазола
3.2. Влияние производных 1,2,4-триазола ибензимидазола намикросомаль-ную активность печени
3.3. Психотропная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида
3.3.1. Антидепрессивная активность производных 1,2,4-триазола
3.3.2. Влияния производных триазола и тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле»
33.3. Компьютерный анализ зависимости «структура - антидепрессивная активность»
3.4. Влияние производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимида-зола на реологические свойства крови in vitro
3.4.1. Антиагрегационная активность в отношении эритроцитов
3.4.2. Антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов
3.4.3. Антикоагуляционная активность
3.5. Противомикробная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида
3.6. Кардиотоническая активность производных 1,2,4-триазола
3.7. Антиоксидантная активность производных 1,2,4-триазола

При взаимодействии 5-метил-3-алкилсульфанил-1,2,4-триазолов с н-до-децилбромидом в ДМФА в присутствии калия карбоната и тетрабутиламмо-ния бромида также образуется смесь 1- и 4-додецилпроизводных в соотношении 1:1 [386] (схема 1.31).
Алкилирование 5-бензотиенилзамещенных 2,4-дигидро-З//-1,2,4-триазол-3-тионов бензилхлоридом в присутствии калия гидроксида или натрия гидрида приводит к образованию смеси ТГД- и М2,8-дибенз-илзамещенных 1,2,4-триазолов в соотношении 78:3 [337]. Предполагается, что отсутствие М^Б-дибензилизомера связано с наличием объемного заместителя в положении С°.
Взаимодействие 5-замещенных 3-нитро-1,2,4-триазолов с галогеналка-нами изучено в ряде работ [96, 101],(схема 1.32). Установлено, что реакции 3-нитро- и 3-нитро-5-метил-1,2,4-триазолов с галогеналканами протекают в водной или спиртовой среде в. присутствии щелочи и приводят к образованию двух региоизомеров: Пал кил-3-нитро- и 1-алкил-5-нитро-1,2,4-триазолов в соотношении 7:3 [96].
N1-1- N----------N—РЗ1 РЗ
рз1х II | +
Схема 1.
02Ы N РЗ 02М N Я 02Ы
РЗ = Н, Ме, БОгСНз Вг;
І31 = Ме, ЕІ:, Рг, і- Рг,’ СН(Р1р2,
X = 1, Вг, СІ.
Введение в положение С5 электроноакцепторных групп приводит к увеличению доли продуктов алкилирования по атому И2 кольца. Так при взаимодействие натриевой соли 5-метилсульфонил-3-нитро-1,2,4-триазола с йодметаном в ДМФА получена смесь 1-метил-5-метилсульфонил-3-нитро- и 1-метил-3-метилсульфонил-5-нитро-1,2,4-триазолов в соотношении 2:1 [101] (схема 1.32). Об образовании продуктов алкилирования по атому М2 кольца не сообщается.