Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента цитохрома Р450 CYP1A2

• Автор: Новицкая, Янина Геннадьевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с. : ил.

Оглавление

Нормативные ссылки

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Фармакокинетические взаимодействия

лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома

Р450СУР1А

1.1. Межлекарственное взаимодействие

1.2. Индукция и ингибирование

1.2.1. Подходы к отбору маркерных субстратов

^ 2 2 Методы оценки межлекарственного взаимодействия

(фенотипирование и генотипирование)

1.2.3. Фенотипирование по активности изофермента СУР 1А2
I ^ Изоформа СУР 1А2, как составная часть суперсемейства ^
цитохрома Р
^ ^ | Метаболизм субстратного маркера СУР1А2 - кофеина ^
(человек и модельные животные). Сходства и отличия
Фармакокинетика субстратного маркера СУР1А2-кофеина и
1.4. его метаболитов (человек и модельные животные). Сходства и
отличия
^ Межлекарственное взаимодействие субстратного маркера ^
СУР 1А2-кофеинас различными лекарственными веществами
^ ^ Нормативная база по изучению межлекарственных
взаимодействий
^ ^ Исследования, требуемые для идентификации изоферментов ^
цитохрома Р450, участвующих в биотрансформации ЛС

1.7.1. Оценка индукции изоферментов цитохрома Р450 in vitro
1.7.2. Оценка ингибирования изоферментов цитохрома Р450 in vitro
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы
2.1.1. Объекты исследования 5
2.2. Реактивы
2.3. Аналитическая аппаратура и средства измерений
2.3.1. Основные аналитические приборы
2.3.2. Вспомогательные устройства
2.4. Экспериментальные животные
2.5. Методы
2.5.1. Введение препарата
2.5.2. Способ отбора крови и мочи
2.5.3. Приготовление растворов для анализа
? ^ 1 Приготовление концентрированных и рабочих стандартных ^
растворов
_ , . ? Приготовление подвижной фазы для хроматографического
анализа
Методика количественного определения кофеина и его
2.5.4. метаболитов в плазме крови и моче крыс на основе
высокоэффективной жидкостной хроматографии
Условия количественного определения кофеина и его ..,
2 5 4 1 ^
. метаболитов в плазме крови и моче животных

2.5.4.2. Построение калибровочных кривых
Метрологическая характеристика методик определения
2.5.4.3. кофеина и его основных метаболитов
Обработка биологических проб, экстракция кофеина и его
2.5.5. метаболитов из биологических образцов
Подготовка плазмы крови крыс к хроматографическому
2.5.5.1. анали3у
Определение процента извлечения кофеина и его метаболитов
2.5.5.2. из ПЛазмы крови
2.5.5.3. Подготовка мочи крыс к хроматографическому анализу
Определение процента извлечения кофеина и его метаболитов
2.5.5.4. измочи
2 ^ ^ ^ Испытание на разведение опытных образцов плазмы крови и суточной мочи крыс
2 ^ g Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных
2.5.7. Оценка индуцирующего или ингибирующего эффекта
2.5.8. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом цитохрома CYP1A2 в эксперименте
^ ^ Влияние дозы и режима дозирования афобазода на фармакокинетику кофеина и его метаболитов у крыс
Оценка метаболических отношений кофеина и его
3.2. метаболитов после различных режимов дозирования афобазола
Глава 4. Оценка влияния афобазола на изменение активности изоформы CYP1А2 после его введения в различных дозах по данным мочевой экскреции
Глава 5. In vivo оценка метаболического отношения маркера CYP1A2 после введения афобазола в сравнении со стандартными индукторами

обнаружены его деметилированные метаболиты. В то же время 1,3,7-триметилмочевая кислота не определялась [167].
Известно, что у людей CYP1A1, 1А2, 2С8, 2С9, 2D6 и ЗА4 и у крыс CYP1A1, 1А2, 2С13, 2С11, 2D1 и ЗА1(23) белки гомологичны на 78%, 70%, 68%, 77%, 71% и 73% соответственно [112, 117].
Исследования на животных могут быть полезны, так как в случае получения положительного результата, появляются новые модели для исследования.
1. 4. Фармакокинетика субстратного маркера СУР1А2-кофеина и его метаболитов (человек и модельные животные). Сходства и отличия
Главными источниками кофеина, по крайней мере, у взрослых людей, являются кофе и чай. В разных количествах кофеин встречается в какао, безалкогольных напитках типа кока-колы, матэ и в различных рецептурных и безрецептурных JIC. На основе данных о балансе питательных веществ, ежедневное потребление кофеина на душу населения в Европе и Северной Америке составляет более чем 200 мг/сутки [98].
Несмотря на широкое использование, немного известно о том, как влияет генетика на потребление, быструю реакцию или долгосрочные эффекты кофеина. Традиционно кофеин рассматривается как безопасный препарат, и при пероральном приеме он быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ [ 10, 58, 127].
Благодаря высокой липофильности кофеин всасывается из ЖКТ на 99%, и достигает пика концентрации в сыворотке крови через 30-60 мин. Быстро распределяется по всему организму после приема внутрь и проникает через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а так же за счет поглотительной транспортной системы. Константа степени ионизации (рКа) кофеина равна 14, коэффициент распределения в липидах (log Р) 0,85. Как следствие, молекула существует преимущественно как слабое основание в