Противовирусные и иммунотропные свойства новых производных аденина

• Автор: Несмиянов, Павел Павлович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 115 с. : 12 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Противовирусные и иммунотропные свойства

производных азотистых оснований (современное состояние

проблемы). Обзор литературы

1.1. Механизм репликации вирусов и возможные мишени для лекарственных средств

1.2. Классификация и обзор применяемых противовирусных средств

1.3. Иммунотропные свойства производных азотистых оснований

1.3.1. Иммунотропные свойства противовирусных средств

1.3.2. Иммунотропные свойства производных азотистых оснований, не

применяемых в качестве противовирусных средств

ГЛАВА II. Материал и методы исследования
2.1. Изучение противовирусных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA
2.1.1. Оценка влияния соединений на репликацию нуклеиновых кислот в системе in vitro на модели ПЦР
2.1.2. Оценка влияния соединений на продукцию вирусных белков и РНК ВИЧ in vitro в культуре лимфоцитов
2.2. Изучение иммунотропных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vitro
2.2.1. Оценка влияния соединений на активацию лимфоцитов
2.2.2. Оценка влияния соединений на активность фагоцитов
2.1. Изучение иммунотропных свойств соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vivo
2.1.1. Оценка влияния соединений на гуморальный иммунный ответ
2.1.2. Исследование лейкоцитарного состава крови животных

2.2. Статистический анализ
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований
3.1. Противовирусные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA
3.1.1. Влияние соединений на репликацию нуклеиновых кислот в системе
in vitro на модели ПЦР
3.1.2. Влияние соединений на продукцию вирусных белков и РНК in vitro
в культуре лимфоцитов
3.2. Иммунотропные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vitro
3.2.1. Влияние соединений на активацию лимфоцитов
3.2.2. Влияние соединений на продукцию цитокинов лимфоцитами
3.2.3. Влияние соединений на активность фагоцитов
3.2.3.1. Влияние соединений на фагоцитарную активность
нейтрофилов
3.2.3.2. Влияние соединений на активность нейтрофилов в НСТ-
тесте
3.3. Иммунотропные свойства соединений VMA-99-56, VMA 99-82, VMA-03-01, VMA-01-21, VMA-00-29 in vivo
3.3.1. Влияние соединений на лейкоцитарный состав периферической
крови крыс
3.3.2. Влияние соединений на формирование гуморального иммунного
ответа крыс
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов
ВЫВОДЫ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
АДФ Аденозиндифосфат
АМФ Аденозинмонофосфат
АПК Антиген-представляющая клетка
АТФ Аденозинтрифосфат
ВИЧ Вирус иммунодефицита человека
ВГС Вирус гепатита С
ВИГ Вирус простого герпеса
дГТФ дезоксигуанидинтрифосфат
дк Дендритная клетка
дмсо Диметилсульфоксид
ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота
дНТФ Дезоксирибонуклеотидтрифосфат
к ДНК Клонированная ДНК
лпс Липополисахариды
мэк Минимальная эффективная концентрация
ниот Нуклеозидные и ингибиторы обратной транскриптазы
НИРР Нуклеозидпые ингибиторы РНК-репликазы
нниот Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ННИРР Ненуклеозидные ингибиторы РНК-репликазы
НтИОТ Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
от Обратная транскрипция
ПРР Паттерн-распознающие рецепторы
РНК Рибонуклеиновая кислота
спид Синдром приобретенного иммунодефицита
тк Тучная клетка
ФГА Фитогемагглютинин

к В-лимфоцитам. Принимая во внимание центральную роль Т-лимфоцитов в иммунном ответе при таких заболеваниях, как ревматоидных артрит, СКВ, миастении гравис, и множественного склероза, предполагалось, указанный препарат мог бы применяться при описанной патологии [177].
Первым вошедшим в клиническую практику иммуномодулирующим агентом, являющимся производным азотистых оснований, стал азатиоприн -производное 6-меркаптопурина. Иммуносупрессивное действие азатиоприна позволило широко применять его у реципиентов органов в посттрансплантационном периоде. В 1988 году за внедрение азатиоприна Gertrude Elion и George Hitchings получили Нобелевскую премию. С 2000 года были предприняты активные попытки описания способа, которым препарат проявляет подобную активность. Был сделан вывод, что механизм действия препарата заключается в высвобождении 6-меркаптопурина, являющегося блокатором синтеза ДНК [64]. Другие возможные механизмы включают в себя конвертацию костимуляции Т-лимфоцитов в апоптотический сигнал [145]. Однако после внедрения циклоспорина, азатиоприн отошел на задний план.
Установлено, что производные пурина (аденин, гуанин, аденозин, гуанозин), 2'-дезоксицитидин, тимидин, 5'-дезоксиарабинозил-цитозип, 5'-дезокси-5'-фторотимидин, урацил, 6-метилурацил, оротат в культуральных условиях и в присутствии GM-CSF стимулируют агрегацию (формирование колоний и кластеризацию) клеток-предшественников гранулоцито-макрофагального ростка [92]. Такое действие обусловлено влиянием указанных веществ на адгерентные клетки костного мозга, которые под действием протестированных соединений синтезируют ростовые факторы.
Иммунотропным действием обладают также производные 7-деазагуанинов, проявляющие иммуносупрессивные свойства. Так, в 1992 году