Исследование биологической активности ампассе, кальциевой соли n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты

• Автор: Киселев, Алексей Витальевич
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 123 с. : 3 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Цель и задачи

Научная новизна работы

Научно-практическая значимость

Апробация работы

Публикации

Объем и структура диссертации

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Факторы, участвующие в процессах памяти

Участие нейрогенеза в процессах долговременной памяти. СЖЕВ-опосредованный путь

Нейрональная пластичность, роль дендритных шипиков
Синаптогенез. Роль АМРА рецепторов в ДП
АМР А рецептор - как мишень в процессах памяти и нейропротекции
Пути нейропротекции при патологических состояниях мозга
Терапевтические стратегии нейропротекции:
Терапевтические стратегии нейропластичности:
Заключение
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучение нейропротективных и антиамнестических свойств веществ
1.1. Изучение эффективности ампассе на модели массивной кортикальной ишемии
1.2. Изучение эффективности ампассе на модели интрацеребрапыюй посттравматической гематомы (геморрагического инсульта)
1.3. Изучение эффективности ампассе на модели естественного старения
1.4. Изучение эффективности ампассе на модели холинергического дефицита у крыс
1.5. Изучение эффективности ампассе на модели ареколинового тремора
1.6. Изучение эффективности ампассе на модели моторного дефицита, вызванного этанолом

1. 7. Изучение эффективности ампассе на модели нарушения ориентировочно-
исследовательского поведения, вызванные этанолом
1.8. Модель гипобарической гипоксии
1.9. Модель гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме
1.10. Методика амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной скополамином
1.11. Методика амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной максимальным электрошоком
2. Методы исследования влияния веществ на обучение
2.1. Методика обучения условному питьевому рефлексу в Т-образном лабиринте
2.2. Методика обучения условной реакции пассивного избегания (УРПИ)
2.3. Методика обучения условной реакции активного избегания (УРАИ), в условиях модели «Шаттл - бокс»
3. Методы исследования неврологтческого статуса и двигательной активности животных
3.1. Методика приподнятого крестообразного лабиринта
3.2. Оценка ориентировочно - исследовательского поведения и двигательной активности животных. Методика открытого поля
3.3. Исследование неврологического дефицита по шкале Stroke-index McGrow
3.4. Исследование нарушения координации движений в тесте вращающегося стержня
3.5. Определение болевой чувствительности и агрессивности
4. Формирование синдрома отмены
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. Исследование нейропротективных свойств ампассе на различных моделях нейродегенерации
1.1. Изучение эффектов ампассе на модели массивной кортикальной ишемии
1.1.1. Изучение влияния ампассе на площадь ишемического поражения коры на модели массивной кортикальной ишемии
1.1.2. Изучение влияния ампассе на обучение и память животных с массивной кортикальной ишемией
1.2. Изучение эффектов ампассе на модели геморрогического инсульта, вызванного посттравматической гематомой
1.2.1. Изучение влияния ампассе на гибель и неврологический дефицит крыс с ГИ
1.2.2.Изучение влияния ампассе на обучение и память животных с ГИ ;
1.3. Изучение эффектов ампассе на когнитивный и неврологический дефицит у крыс в условиях естественного старения
1.3.1 Изучение влияния ампассе на нарушения обучения и памяти у старых крыс (в возрасте 24 месяцев)
1.3.2. Изучение влияния ампассе на неврологический дефицит у старых крыс (в возрасте 24 месяцев)
1.4. Изучение эффектов ампассе на память и неврологический дефицит у крыс в условиях дефицита холинергической системы (на модели ускоренного старения)
1.4.1. Изучение влияния ампассе на обучение У РАИ крыс с холинергическим дефицитом
1.4.2. Изучение влияния ампассе на обучение УРПИ крыс с холинергическим дефицитом
1.4.3. Изучение влияния ампассе на ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональное статус крыс с холинергическим дефицитом
1.4.4. Изучение влияния ампассе на неврологические нарушения крыс с холинергическим дефицитом
1.5. Изучение эффектов ампассе на тремор, вызванный холиномиметиком ареколином
ч 1.6. Изучение эффектов ампассе на память и неврологический дефицит у крыс в
условиях острой алкогольной интоксикации
1.6.1. Изучение влияния ампассе на вызванный этанолом неврологический дефицит
1.6.2. Изучение влияния ампассе на нарушения двигательного и ориентировочно-исследовательского поведения, вызванные этанолом
1.6.3. Изучение влияния ампассе на обучение УРПИ, нарушенное этанолом
2. Исследование ноотропных и антиамнестических свойств ампассе у интактных крыс и на моделях различных амнезий
2.1. Изучение эффектов ампассе на модели гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме
2.2. Изучение ноотропного эффекта ампассе в Т-образном лабиринте
2.3. Изучение антиамнестического эффекта ампассе на различных моделях амнезии
2.3.1. Изучение влияния ампассе на модели амнезии УРПИ, вызванной скополамином
2.3.2. Изучение влияния ампассе на модели амнезии УРПИ, вызванной МЭШ
3. Исследование возможных побочных эффектов ампассе при длительном применении и после его отмены у крыс
3.1. Изучение эффектов ампассе на поведение и память животных при хроническом и однократном введении
3.1.1. Изучение основного антиамнестического действия ампассе при хроническом введении
3.1.2. Изучение влияния длительного введения ампассе на поведение крыс в тесте открытого поля
3.1.3. Изучение влияния длительного введения Ампассе на болевую чувствительность и агрессивность крыс
3.1.4. Изучение влияния длительного введения ампассе на судорожную готовность крыс, вызванную коразолом

3.2. Изучение влияния отмены хронического введения ампассе на поведение крыс
боковых желудочков является перспективным подходом терапии инсультов, направленным на восстановление погибших нейронов. Ингибиторы PI-3K пути -LY294002, вортманнин, и ингибитор митоген-активированной протеинкиназы / внеклеточной сигнально-регулирующей киназы MAPK/ERK - PD98059 подавляют синтез ДНК в прогениторных клетках и блокируют аутофогию, необходимую для процессов выживания в экстремальных условиях (Li et al., 2001). Нейрогенез в гиппокампе, кроме нейропротективной функции, также требуется для решения гиппокамп-зависимых задач, таких как навигация в тесте Мориса.
(PI-3K)/Akt и ERK пути также участвуют в секреции металопротеаз ММР-2 и ММР-9, которые усиливают миграцию нейрональных прогениторных клеток. Тогда как, ингибиторы* ММРЧэслабляют миграцию нейробластов (Wang et äl7, 2006). Матриксная металлопротеаза-9 участвует в протеолизе молекул Aß (Nalivaeva et al., 2008). Была выявлена связь уровней ММР-9 в крови с ростом ишемического очага у пациентов с ишемическим инсультом (Castellanos М et al., 2007). Suehiro и соовт. обнаружили повышенный уровень ММР-9 в плазме пациентов с ЧМТ, коррелировавший с концентрацией интерлейкина-6 (IL-6), при этом в яремной вене концентрация ММР-9 была выше, чем в артериальной крови, что указывает на церебральное происхождение фермента в крови при ЧМТ (Suehiro Е. et al., 2004).
Изменение внеклеточной концентрации глутамата является исходным моментом патогенеза церебральной ишемии. Помимо глутамата, в начальный период церебральной ишемии важную роль играет ГАМК. Исследования соотношения глутамат/ГАМК в зоне инфаркта, подвергнутого фокальной ишемии показало, что это соотношение в первые 30 минут в пользу глутамата оказывается триггерным механизмом повреждения только в зоне инфаркта (Wang et al., 2001). В исследовании Bogaert и соавторы (2000) изучили релизинг глутамата, ГАМК и дофамина в стриатуме мозга крыс в условиях кратковременной ишемии, вызванной введением эндотелина-1 (вазоконстрикторный пептид), где уровень этих медиаторов увеличился в сотни раз. Авторы сделали вывод, что резкое увеличение внеклеточного дофамина является, в большей мере, чем релизинг глутамата, триггерным фактором в развитии каскадных явлений, ведущих к неврологическому дефициту.
Как чрезмерно низкий уровень провоспалительных цитокинов в физиологических
условиях, так и чрезмерно высокий в условиях патологии у животных (из-за чрезмерной
активации микроглии), например, после введение LPS, Aß25-35, нарушают процессы
обучения и памяти. В условиях нейровоспаления (инсульт, ЧМТ, введение LPS, Aß25-35)