Поиск новых средств фармакологической регуляции болевой чувствительности среди фрагментов атипичных опиоидных пептидов

• Автор: Гузеватых, Людмила Сергеевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 297 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Материалы и методы исследований

Результаты исследований

Глава 1. Выявление функционально значимого фрагмента в аминокислотных последовательностях атипичных опиоидных пептидов и изучение его анальгетической активности

Глава 2. Влияние модификаций пролина в молекуле дерморфина на проявление

анальгетической активности и сопутствующих эффектов

Глава 3. Исследование влияния удлинения С- и Д-конца дипептидной последовательности Туг-Рго(£>-Рго, ДРго, Нур) на проявление анальгетической и опиоидной активности
Глава 4. Изучение фармакологической активности Туг-Рго-[ДА]-8ег-МН2 и
Туг-Д-Рго-Бег-Шз
Глава 5. Изучение механизма действия Туг-Рго-| Д7/|-8ег-ТчтН2 и Туг-О-Рго-Бег-МН2 164 Обсуждение результатов
Заключение
Выводы
Список литературы
Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ß-FNA - ß-фуналтрексамин ß-казоморфин-З - Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-NH2 5-НТ серотонин
5-ОИУК — 5-оксииндолуксусная кислота Ala - аланин (А)
Arg - аргинин (R)
Asn - аспарагин (N)
Asp - аспарагиновая кислота (D)
Вшах - концентрация мест связывания
BUBU - Tyr-£>-Ser-(0-TepT-6yran)-Gly-Phe-Leu-Thr-(0-TcpT-6yran-
СТАР - Z>-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH
СТОР - D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NII
DADL - [Туг-Л-А1а-С1у-Р11е“/)-Ьеи]энкефш1ин
DADTI - [/}-А1а2]-дельторфин
DAGO - [D-Ala2, Phe4, Gly -о1]энкефалин
DALDA - Tyr-Z)-Arg-Phe-Lys-NH
DAMGO - [£)-А1а2-МеР11е4-01у-о15]энкефалин
Dmp - 2 ’ 6 ’-диметилфенилаланин
Dmt - 2’,6'-диметил
DOf - (+/-)-1-(2,5-диметокси-4-иодофенил)-2-аминопропан DPDPE - [D-Pen2, Т)-Реп5]-энкефалин Gin - глутамин (Q)
Glu - глутаминовая кислота (Е)
Gly - глицин (G)
His - гистидин (Н)
Нур - гидроксипролин
IC50 - доза, вызывающая 50% связывание
Ile - изолейцин (I)
Leu - лейцин (L)
Lys ~ лизин (К)
Met - метионин (М)
NH2 - амид
NO -- оксид азота
nor-BNI - нор-биналторфимин
Phe - фенилаланин
Pro - пролин (Р)
Ser - серии (S)
ТАРА - Н-Тyr-D-Arg-P he-Д-А1 a-NH2 TAPS - Tyr-D-Arg-Phe-Sar-NH?
Tau - таурин
TD APA - H-T yr-L>-Arg-Phe-y?-Ala-OH TDAPG-NH2 - H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2 Thr - треонин (T)
Tic - 1,2,3,4-тетрагидроизокуинолин-3-карбоксилиновая кислота TNF - фактор некроза оп>осоли Trp - триптофан (W)
Tyr - тирозин (Y)
Val - валин (V)
APro - дегидропролин АД - артериальное давление
АКТГ - адренокортикотропный гормон АТФ - аденозинтрифосфорная кислота БП - большие полушария в/б - внутрибрюшинное введение в/в - внутривенное введение в/м - - внутримышечное введение внж - внутрижелудочковое введение ГАМК - у-аминомасляная кислота
ГВК - гомованилиновая или З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота Гн.РГ - гонадотропин-рилизииг гормон (гонадолиберин, люлиберин)
ГЭБ - гематоэнцефаличсский барьер ДА - дофамин
Денролорфин - [І)-Рго4]-Д-казоморфині _5 ДМ - дерморфин
ДОФА - 3,4-дигидроксифенилаланин
ДОФУК - 3,4-диоксифенилуксусная кислота
ЕМ-1 - эндоморфин-
ЕМ-2 - эндоморфин-
ЖКТ -- желудочно-кишечный тракт
и/н - интраназальное введение
и/т - интратектальное введение
КД - константа диссоциации
Кон А - конканавалин А
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛД50 доза, вызывающая гибель у 50% животных
ЛП - латентный период реакции
М-ХР - М-холинорецепторы
НА - норадреналин
НПВС - нестероидные противовоспали тельные средства ОИР - ориентировочно-исследовательская реакция ОМе - метиловый эфир ОП - опиоидные пептиды ОР - опиоидные рецепторы п/к - подкожное введение ПГ - простагландин ПК - протеинкиназа
ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт
ПКМС - подвздошная кишка морской свинки
ПЦ - простациклин
р.о. - введение внутрь
СМ - спинной мозг
СПМ семявыносящий проток мыши
ССК - холецистокинин
ТД50 - доза, вызывающая угнетение дыхания на 50%
ТРГ - тирсотропин-рилизинг фактор (тирсолибирин)
ТТГ - тиреотропный гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦОГ - циклооксигеназа
ЦСВ - центральное серое вещество
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭД50 - доза, вызывающая 50% эффект

Таблица 3. Семейства опиоидных пептидов.
№ І семейство І к-во І структура І Предшсст-1 венник1 рецепторы2 1 Примечание3 1 Ссылки и 1 6 1 (rt
Типичные олиоидиые пептиды
I [Leu5]- энкефалины 3 YGGFL ПЭ, ПД + - нет Martinez et al., 1992.
2 ~3 Пеотндорфины 2 YGGFLRKYP ТЩ “ЯМ + “И Є-ОР Oka, Negishi, 1982; Houghten et al., 1983.
Динорфины 8 YGGFLRR ПД +./++ 4- +++ ORL, Pasternak et al.. 1999.
4 (MefJ- тнкефалины 17 YGGFM ПЭ, ПОМК ++ +++ - ^-ОР Zagon et al., 1991.
5 jl-Эндорфины 42 YGGFMK ПОМК +++ +++ є-ОР Nocketal., 1993, Narita et al., 1
6 Ксендорфины 2 YGGFIRKPDK ИКС А и В + [JbS]GTPyS Pattee et al., 2003.
7 Орфанин-FQ /ноцисеатины 3 Y [F] GGF ПОН - - * ORL, Mollereau et al, 1994.
Атипичные опиоидные пептиды
8 Эндоморфины 2 yPW[F]F~ nh2 не обнаружен щ + + нет Goldberg et al, 1998; Monory et al, 2
9 Tyr-MIF-1 3 YPL[K, W]G- nh2 данных нет +/- - модулятор, Рз>|Д|, ц/св Tyr-MIF-1; нисх. per. рец. Zadina, Kastin, 1985.
10 Дерморфины 9 YaFG[W]YP ПДЛ В/С, ПДМ * + -/+ е-ОР Montecucchi et al, 1981; Giagnoni et al, 1
11 Дельторфины 5 Ym[i,a]FKL md-nh2 ПДЛ в/с, ПДМ + +++ -h нет Erspamcr et al., 1
12 (Сказом орфины 8 YPF (3-Казеин + + ц/св Tyr-MIF-1 Zadina, Kastin, 1985; Zadina et al, 1990.
13 а-казоморфины 3 YLGYL а51-казеин - + к,; к2; б; к3 ОР; ССР Kampa et al, 1
14 Лакч орфины 2 YG[L]LF- nh2 а-/р-ЛА 7 7 нет Mullally et al, 1
15 казоморфины 1 YVPFP а5 j-казеин 44-+ к,; к2; к3-ОР Kampa, et al, 1
16 Неоказоморфи н 1 YPVEPF р-Казеин ? * нет Jinsmaa, Yoshikawa, 1
17 Г еморфины 10 LWYPWT р-цепь гемоглобина -Н- * * модулятор KPS3; ц/св Туг-MIF-1; АТ4Р; ингиб.ДПП III Zadina et al, 1990; Moeller et al, 1998 Lammerich et al, 2003; Lee et al, 2
18 Глютеновые жзорфииы А 2 GYYP Глютен пшеницы + - модулятор Fukudomc ctal, 1992.
19 Глютеновые зкзорфипы В 2 YGGW Глютен пшеницы - + - модулятор» Fukudome et al., 1
20 Глютеновые жзорфииы С 1 YPISL Глютен пшеницы - + - модулятор Fukudome et al., 1993.
21 Глиадорфипы 1 YPQPQPF Г лиадин пшеницы 7 7 7 нет Glamsta et al, 1
22 Рубисколины 2 YPLDL Рубиско шпината - Н - нет Yoshikawa et al, 2003.
23 Сойморфииы 3 YPFW конглицин сои + нет Ohinata et al, 2
24 Цитохрофины 2 YPFT цитохром В + - + ц/св Tyr-MIF-1 Zadina ctal, 1
25 Серорфины 1 YGFQNA БСА 7 ? 7 нет Clare, Swaisgood, 2
26 Киоторфины/ н еокпо і орфины з YR БСА выделение [MetJ- энкефалина Takagi ctal, 1982.
1 ПЭ - проэнкефалин; ПД - продинорфин; ПОМК - проопиомеланокортин; ПДЛ - продельторфин; ИКС -предшественник кссндорфина; ПОН - прспроорфанин-Ь'С) /ноцисептин; ПДМ - продерморфин; БСА - бычий сывороточный альбумин; Л А - лактальбумин; ДПП - дипсптилпсптидаза; ц/св - центры связывания;
- +++ - сильное связывание, ++ - среднее связывание; + - слабое связывние; - отсутствие связывания;
' ССР - рецепторы соматостатина; АТР - рецепторы ангиотензина; БР - рецепторы бомбезина;