Применение рекомбинантного эритропоэтина для фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции

• Автор: Королев, Антон Евгеньевич
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Курск
• Количество страниц: 115 с. : 21 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Д. Эритропоэтин. Негемопоэтические свойства гормона

1.2. Ишемическое прекондиционирование

1.3. Механизмы ишемического прекондиционирования

1.4. Роль оксида азота в реализации эффектов ишемического прекондиционирования

1.5. Дистантное ишемическое прекондиционирование

1.6. Фармакологическое прекондиционирование

1.7. Средства, препятствующие развитию процесса прекондиционирования

1.8. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний
1.9. Функции эндотелия и механизмы развития эндотелиальной дисфункции
1.10. Развитие эндотелиальной дисфункции
1.11. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Обоснование доз исследуемых препаратов
2.2. Моделирование коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у кроликов и оценка величины зоны некроза
2.3. Исследование противовоспалительного действия по методу
И.А. Ойвина
2.4. Методика исследования противовоспалительного действия на модели формалинового отека стопы мышей

2.5. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, оценка эндотелио- и кардиопротективного действия рекомбинантного эритропоэтина
2.6. Определение биохимических показателей при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции
2.7. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Е-ХАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции..
2.8. Статистико-математические методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Результаты исследования влияния рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондиционирования на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда
3.2. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования на моделях формалинового отека стопы мышей и по методу И.А. Ойвина
3.2.1. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования по методу
И.А. Ойвина
3.2.2. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования на модели
формалинового отека стопы мышей
3.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности рекомбинантного эритропоэтина при Ь-ИАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
+dp/dt max — максимальная скорость сокращения
-dp/dt max - максимальная скорость расслабления
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АДФ - аденозиндифосфат
АТФ - аденозинтрифосфат
АК - антагонисты кальция
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
АХ - ацетилхолин
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИГЖ - ишемическое прекондиционирование
ИФС — интенсивность функционирования структур
К+АТФ-каналы - АТФ-зависимые калиевые каналы
КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции
ЛЖ - левый желудочек
ЛЖД - левожелудочковое давление
Л11НП - липопротеиды низкой плотности
МАПК — митогенактивируемые протеинкиназы
МЖП - межжелудочковая перегородка
НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НП - нитропруссид натрия
ОКК — открыватели АТФ-зависимых калиевых каналов РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система PKG - цГМФ-зависимые протеинкиназы РФК - реактивные формы кислорода рЭПО - рецепторы эритропоэтина

что ингибирование различных звеньев биохимического пути может предотвратить формирование эндогенной защиты через адаптацию к ишемии и усилить повреждающее действие ишемических эпизодов. Такой эффект является побочным действием некоторых фармакологических препаратов.
Производные сульфонилмочевины, использующиеся при лечении сахарного диабета, являются неселективными блокаторами АТФ-зависимых калиевых каналов. К группе производных сульфонилмочевины гипогликемических препаратов относятся: глибенкламид (манинил),
толбутамид, хлорпропамид, глюренорм (гликвидон), гликлазид (глидиаб), глимепирид (амарил), глипизид. В миокарде больных, леченных пероральными гипогликемическими препаратами, не возникает прекондиционирования после транзиторной ишемии, но феномен ИГОС сохраняется у пациентов, постоянно получающих инсулин для контроля уровня гликемии [30, 39, 147]. Предполагается, что ИПК при диабете несостоятельно вследствие дисфункции саркоплазматических АТФ-зависимых калиевых каналов, которая развивается по причине недостатка инсулина [39]. Более высокая летальность от сердечно-сосудистых причин у больных с диабетом, получающих терапию препаратами группы сульфонилмочевины, как и худшие результаты у пациентов, которые находятся на терапии препаратами сульфонилмочевины во время острого инфаркта миокарда [39], могут быть следствием блокады прекондиционирования.
Антагонисты рецепторов аденозина предотвращают ишемическое прекондиционирование [99]. Антагонистами аденозиновых (пуриновых) рецепторов являются метилксантиновые производные, а именно эуфиллин, кофеин, теофиллин и пентоксифиллин.
Имеются данные, что апротинин в эксперименте усиливает ишемическое повреждение сердца и снижает эффективность ИПК [263]. Вероятно, такой эффект препарата обусловлен блокадой каскада МАГЖ и