Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии

• Автор: Макарова, Марина Николаевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 409 с. : 11 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Молекулярные механизмы заболеваний сердечно-сосудистой системы и роль флавоноидов для их профилактики и лечения
1.1. Молекулярные механизмы заболеваний сердечно-сосудистой системы. Роль гипоксии в развитии ишемических заболеваний сердечно-сосудистой
системы

Система эндотелия сосудов - структурно - функциональная единица

Эндотелиальная NOS и оксид азота

Молекулы адгезии и клеточные контакты

Эндотелиальные факторы, влияющие на тонус сосудов и факторы свертывания крови

1.2. Роль окислительного стресса в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.3. Участие флавоноидов в окислительно-восстановительных реакциях и влияние флавоноидов на молекулярные механизмы развития сердечнососудистой патологии
Флаваны (флаван-3-олы)
Лейкоантоцианы, проантоцианидины и таннины
Антоцианидины
Флавоны
Флавонолы
Флаваноны
Флаванонолы (дигидрофлавонолы)
Изофлавоноиды (3-фенил хромоны)
Халконы
1.4. Применение флавоноидов при сердечно-сосудистых заболеваниях
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объекты исследования
2.2. Экспериментальные модели in vitro
2.2.1. Модельная система генерации гидроксильного радикала
2.2.2. Модельная система генерации супероксиданион радикала
2.2.3. Модельная система генерации пероксильных радикалов
2.2.4. Оценка хелатирующей способности флавоноидов
2.3. Экспериментальные модели in vivo
2.3.1. Гипоксия
2.3.1.1. Гипобарическая гипоксия
2.3.1.2. Гемическая гипоксия
2.3.1.3. Гипоксия с гиперкапнией
2.3.1.4. Циркуляторная гипоксия
Оценка эффективности препаратов при ишемии головного мозга
Влияние препаратов на развитие экспериментального инфаркта миокарда
(ЭИМ)
2.3.2. Капилляро-протекторное действие
2.3.2.1. Острая модель повреждения эндотелия капилляров
2.3.2.2. Хроническая модель повреждения эндотелия капилляров
2.3.3. Гипертезия
2.4. Биохимические методы исследования
Концентрация гемоглобина
Концентрация метгемоглобина
Концентрация общего белка
Концентрация глюкозы
Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Активность аспартатаминотрансферазы (ACT)
Активность креатинкиназы (КК)
Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
Концентрация восстановленного глутатиона (GSH)
Активность супероксиддисмутазы (СОД)
Определение каталазной активности
Концентрация - продуктов, реагирующих с 2’-тиобарбитуровой кислотой
(ТБК-РП)
Концентрация диеновых конъюгатов (ДК)
Подготовка гомогенатов головного мозга и миокарда
Концентрация лактата (молочной кислоты (МК))
Концентрация пирувата (пировиноградной кислоты -ПВК))
Концентрация свободных адениннуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ)
Концентрация гликогена
2.5. Физиологические методы исследования
Регистрация ЭКГ
Регистрация допплерографических показателей
Регистрация артериального давления (АД)
Исследование поведения крыс в «открытом поле»
Исследование поведения крыс в «приподнятом крестообразном лабиринте -ПКЛ»
2.6. Морфологические методы исследования
2.7. Экспериментальные модели in ovo
2.8. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Исследование антигипоксического действия флавоноид-содержащих экстрактов
3.1. Гипобарическая гипоксия
3.2. Гемическая гипоксия
3.3. Гипоксия с гиперкапнией
Глава 4. Эффективность флавоноид-сожержащих экстрактов на экспериментальных моделях инфаркта миокарда и инсульта
4.1. Оценка эффективности флавоноид-содержащих экстрактов при ишемии головного мозга
4.2. Влияние флавоноид-содержащих экстрактов на развитие
экспериментального инфаркта миокарда
Глава 5. Механизмы антирадикальной активности флавоноидов

• с одной стороны, имея возможность связывать ЬРА-1 на лимфоцитах и моноцитах, молекула конкурирует с мембранной 1САМ-1 на эндотелиальных клетках и тем самым снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию;
• с другой стороны была продемонстрирована её способность связывать антитела к ЬРА-1, блокируя ЬРА-1 /1САМ-1 -зависимую адгезию, и таким образом индуцировать адгезию лейкоцитов к эндотелию.
1САМ-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой формах (я1САМ-1). э1САМ-1 представляет собой экстрацеллюлярную часть клеточно-связанной 1САМ-1 и появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания 1САМ-1 с мембраны 1САМ-1 позитивных клеток. Секреция я1САМ-1 осуществляется моноцитами и эндотелиальными клетками. Очень мало известно о механизмах клиренса и полупериоде жизни этой молекулы.
Количество сывороточной з1САМ~1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболеваний и может служить признаком активности процесса, в частности при развитии микроангиопатий при сахарном диабете.
1САМ-2 распределяется на эндотелиальных клетках. В состав молекулы входят два ^-подобных внеклеточных домена. В покое на эндотелии 1САМ-2 экспрессируются постоянно, при активации их экспрессия усиливается.
Встречными рецепторами (лигандами) для 1САМ-1, 1САМ-2 являются лимфоцитассоциированный антиген-1 (ЬРА-1) и макрофагальный антиген-1 (МАС-1), которые относятся к семейству Ь2-интегринов.
1САМ-2 обладает гораздо более высокой степенью гомологии с Ы-концевым доменом 1САМ-1, чем обе эти молекулы по отношению к другим белкам, входящим в состав ^-семейства. Это подтверждает существование подсемейства ^-подобных лигандов, взаимодействующих с одним интегриновым рецептором. На покоящихся лимфоцитах экспрессия 1САМ-