Влияние производных 6Н-1,3,4-тиадиазинов на агрегационную способность тромбоцитов и некоторые параметры плазменного гемостаза

• Автор: Логвинова, Юлия Сергеевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 163 с. : 21 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ

1.1 Основные группы антиагрегантов, применяемых в клинической

ПРАКТИКЕ, ОСОБЕННОСТИ ИХ ДЕЙСТВИЯ, ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ

1.1.1 Ингибиторы циклооксигеназы-1 тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота)

1.1.2. Стимуляторы аденшатциклазы

1.1.3. Антагонисты тромбоцитарныхрецепторов АДФ Р2У12

1.1.4. Ингибиторы фосфодиэстеразы

1.1.5. Антагонисты рецепторов фибриногена СР ПЬ/Ша

1.2. Соединения, являющиеся перспективными в качестве АНТИАГРЕГАНТОВ
1.2.1. Антагонисты рег{епторов тромбина
1.2.2. Тиадиазины и их производные
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Объекты исследования
2.2 Реактивы
2.3 Измерение агрегации тромбоцитов
2.4 Определение числа тромбоцитов
2.5 Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)
2.6 Определение протромбиновоего времени
2.7 Определение тромбинового времени

2.8 Определение концентрации фибриногена по Клауссу
2.9 Статистическая обработка результатов
2.10 Исследуемые соединения
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Влияние контрольных препаратов (ацетилсалициловой кислоты и
КЛОПИДОГРЕЛЯ) НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА IN VITRO
3.2 Влияние производных класса 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию
ТРОМБОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА IN VITRO
3.2.1 Влияние 5-арш-замещенных-2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов,
содержащих фенилы, на агрегацию тромбоцитов in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов,
содержащих гидроксифенилы, на агрегацию тромбоцитов in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, содержащих дигидрокси- и тригидрокифенилы, на агрегацию
тромбоцитов in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, содержащих галогены в фенильном кольце, на агрегацию тромбоцитов
in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, содержащих метокси- и этоксифенилы, на агрегацию тромбоцитов in
vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов,
содержащих метилфенилы, на агрегацию тромбоцитов in vitro
Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, содержащих остаток тиазола, на агрегацию тромбоцитов in vitro
3.2.2 Влияние 5-тиенилзамещенных-2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-
тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro

Влияние 5-(тиенил-2)- замещенных-1,3,4-тиадиазины на агрегацию
тромбоцитов in vitro
Влияние 5-(тиенил-3)- замещенных-1,3,4-тиадиазины на агрегацию тромбоцитов in vitro
3.2.3 Влияние 5-(фурил-2)-замещенных-2-циклоалкиламинозамещенных
1.3.4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
3.2.4 Влияние 5-(1 -метоксиимино)-замещенных-2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
3.2.5 Влияние 5-(пиридил-3)-замещенных-2-циклоалкиламинозамещенных
1.3.4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
3.3 Влияние класса тиазолов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
3.4 Влияние класса пиразолов на агрегацию тромбоцитов человека in vitro
3.5 Влияние контрольных препаратов (ацетилсалициловой кислоты и
КЛОПИДОГРЕЛЯ) НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ EX VIVO И НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА
3.5.1 Влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов ех vivo и некоторые параметры плазменного гемостаза
3.5.2 Влияние клопидогреля на агрегацию тромбоцитов ex vivo и некоторые параметры плазменного гемостаза
3.6 Влияние наиболее активных 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию
ТРОМБОЦИТОВ EX VIVO И НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА.

3.6.1 Влияние 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, содержащих фенилы, на агрегацию тромбоцитов ex vivo и некоторые параметры плазменного гемостаза

тромбоцитов, обладает дозозависимым эффектом. На фоне его применения в сравнении с аспирином на 30% чаще встречались малые геморрагии, в основном в слизистые оболочки [31,119].
Вдобавок ко всему, ряд пероральных антагонистов GP Ilb/IIIa продолжают исследоваться на доклинических испытаниях. Например, МЕ3230 является пролекарством активных метаболитов EF5154 и ТАК-029 (кетопиперазиновые производные). Как было показано, оба лекарства ингибируют агрегацию тромбоцитов у различных животных. У собак МЕ3230 показывает полное подавление активности тромбоцитов через 1-2 часа после введения, через 8 часов агрегация снижается на 50% по сравнению с контролем. У морских свинок агрегация тромбоцитов снижается на 50% через 24 часа после перорального введения активного метаболита ТАК-029 в дозе 10 мг/кг [71, 124].
В настоящем разделе суммированы, разумеется, не все подходы к созданию ингибиторов агрегации тромбоцитов. Вероятно, дальнейшие исследования позволят выявить новые соединения, эффективно влияющие не данную функцию кровяных пластинок и лишенные в терапевтических дозах негативных побочных эффектов на организм.
1.2. Соединения, являющиеся перспективными в качестве антиагрегантов
1.2.1. Антагонисты рецепторов тромбина.
PAR рецепторы играют важную роль в процессах коагуляции, воспаления и сосудистого гемостаза. Протеазы, которые образуются при повреждениях сосудов, проявляют свои эффекты через активацию PAR рецепторов [68, 99, 104, 153].
Рецепторы принадлежат к суперсемейству трансмембранных семидоменных рецепторов. Всего известно 4 вида PAR рецепторов: PAR 1, PAR 2, PAR 3, PAR 4 [89]. На тромбоцитах человека присутствует 2 вида