Конденсированные бензимидазолы - новый класс каппа-опиоидных агонистов

• Автор: Гречко, Олеся Юрьевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 183 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ИННОВАЦИОННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА СРЕДСТВ С КАППА-ОПИОИДНОЙ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Каппа-опиоидная система как молекулярная мишень для создания нового поколения лекарственных средств

1.2. Каппа-опиоидные рецепторные агонисты

1.3. Поиск веществ с каппа-опиоидной агонистической активностью среди производных бензимидазола
ГЛАВА 2. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ С КАППА-ОПИОИДНОЙ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ КОНДЕНСИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

2.1. Материалы и методы

2.2. Экспериментальный поиск каппа-агонистов среди производных конденсированных бензимидазольных систем

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1203..

3.1. Материалы и методы

3.2. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте Гаффнера у мышей
3.3. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте Рандалл-Селитто на модели механической гипералгезии
3.4. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность на модели электрического раздражения хвоста крыс в тесте «вокализация»
3.5. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте «вокализация» при различных путях введения
3.6. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте «отдергивания хвоста»
3.7. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте «горячая пластина»
3.8. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте «уксусных корчей»
3.9. Влияние соединения РУ-1203 на болевую чувствительность в тесте формалиновой гипералгезии
3.10. Заключение
ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1
4Л. Материалы и методы
4.2. Изучение механизма анальгетического действия соединения РУ-1203 in vitro.
4.2.1. Влияние соединения РУ-1203 на сокращение препаратов изолированного се-мявносящего протока кролика (каппа-рецепторный компонент действия)
4.2.2. Влияние соединения РУ-1203 на сокращение изолированной подвздошной кишки крысы (мю-, дельта-рецепторный компонент действия)
4.2.3. Влияние соединения РУ-1203 на трансмембранные натриевые, кальциевые и калиевые ионные токи нейронов моллюска прудовика
4.3. Изучение механизма анальгетического действия соединения РУ-1203 in vivo..
4.4. Оценка нейрохимического спектра активности соединения РУ-1
4.4.1. Влияние соединения РУ-1203 на моноаминергические системы мозга
4.4.1.1. Влияние соединения РУ-1203 на фенаминовую стереотипию
4.4.1.2. Влияние соединения РУ-1203 на эффекты L-ДОФА
4.4.1.3. Влияние соединения РУ-1203 на феномен апоморфиновой «вертикализа-ции»
4.4.1.4. Влияние соединения РУ-1203 на каталептогенный эффект галоперидола
4.4.1.5. Влияние соединения РУ-1203 на гипотермический эффект клофелина
4.4.1.6. Влияние соединения РУ-1203 на эффекты резерпина
4.4.1.7. Влияние соединения РУ-1203 на серотонинергическую систему мозга в тесте 5-гидрокситриптофанового гиперкинеза
4.4.2. Влияние соединения РУ-1203 на холинергическую систему мозга
4.4.2.1. Влияние соединения РУ-1203 на ареколиновый тремор
4.4.2.2. Влияние соединения РУ-1203 на никотиновый тремор
4.4.3. Влияние соединения РУ-1203 на ГАМК-ергическую систему мозга
4.4.3.1. Влияние соединения РУ-1203 на ГАМКд-рецепторный комплекс в тесте с
пикротоксином
4.5. Заключение
ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ПОБОЧНЫХ И ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1
5.1. Материалы и методы
5.2. Влияние соединения РУ-1203 на дыхание

5.4. Оценка аддиктивного потенциала соединения РУ-1
5.3.1. Влияние соединения РУ-1203 на развитие острой физической зависимости и зависимости при субхроническом введении вещества
5.3.2. Выявление/исключение возможных вторично-подкрепляющих или аверсив-ных свойств соединения РУ-1
5.3.3. Влияние соединения РУ-1203 на развитие толерантности к анальгетическому эффекту
5.4. Изучение аверсивных свойств соединения РУ-1
5.4.1. Изучение аверсивного действия соединения РУ-1203 в тестах условной реакции избегания места и повторном «неизбегаемом плавании»
5.4.2. Влияние соединения РУ-1203 на развитие седации, неспецифических двигательных реакций
5.4.3. Влияние соединения РУ-1203 нар38 МАРК т зШсо
5.5. Изучение общетоксических свойств соединения РУ-1
5.5.1. Изучение острой токсичности соединения РУ-1
5.5.2. Изучение нейротоксикологического профиля соединения РУ-1203 с использованием системы многотестового наблюдения по Ирвину
5.6. Заключение
ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1
6.1. Материалы и методы
6.2. Изучение противосудорожной активности соединения РУ-1
6.3. Изучение анксиолитической активности соединения РУ-1
6.4. Заключение
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

каппа-лиганд проявлял выраженные обезболивающие свойства в тестах Рандалл-Селитто, формалиновой гипералгезии (в I и II фазах ноцицептивного ответа), «уксусных корчей» и нейрогенного воспаления [Barber А., 1994]. Хотя ICI 204448 существенно уступал по антиноцицептивной и антигипералгетической эффективности, проникающему через ГЭБ ICI 197067 (рис. 8) на указанных моделях алгезии, периферически-селективный каппа-агонист не вызывал седации, аверсивных расстройств. По данным других авторов [Keïta H. et al., 1995] ICI 204448 в дозе 0,04 мг/кг оказывал статистически значимое norBNl-обратимое обезболивающее действие с выходом на плато при повышении дозы до 0,05 мг/кг в условиях моделирования мононейропатии у крыс, а также обладал дозозависимым налоксонообратимым антиаллодиническим эффектом [Caram-Salas N.L., 2007].
Л) XuXo "
ICI-199441 2-(3,4-дихлорфенил)-М-метил-14-[1(8)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]ацетамид ICI-204448 (Н,8)-1-[2-(М-метил-3,4-дихлорфенил ацетамидо)-2-[3(карбоксиметокси)фенил]этил] пирролидин
ХиОСо » I [ХХОСо I
ICI-197067 (-)-2-(3,4-дихлорфенил)-М-метил-Ы-[2-метил-1(8)-(пирролидин-1-илметил)пропил] ацетамид LPK-26 2-(3,4- Дихлорфенил)-Ы-[1(8)-(2,5-дигидро-1 Н- пиррол-1 -илметил)-2-метилпропил]-N-метилацетамид
Рис. 8. Химическая структура ICI-199441, ICI-197067, ICI-204448, LPK-26 [Tomas & Reuter Integrity, 2011].
Компанией Zambeletti была разработана серия высокоселективных анальгетиков с каппа-опиоидным механизмом действия - производных (2S)-1 -(арилацетил)-2-(аминометил)пиперидина веществ под лабораторными шифрами BRL [Vecchietti V. et al., 1991]. Наиболее эффективными на стадии доклинических исследований оказались BRL-52537 и BRL-52656 (рис. 9), которые проявляли выраженное анти-ноцицептивное действие в батарее тестов in vivo и превосходили морфин по уровню ЕД50 в среднем в 25 раз [Vecchietti V., 1991]. Был накоплен фактический материал, свидетельствующий о выраженной нейротропротекторной эффективности