Экспериментальное обоснование фармакологической коррекции отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем

• Автор: Любишин, Михаил Михайлович
• Шифр специальности: 14.03.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 121 с. : 34 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Л. Острое отравление этиленгликолем, клиника, патогенез
1.2. Лечение острого отравления этиленгликолем
1.3. Иммунотоксичность короткоцепочечных спиртов
1.4. Отдаленные последствия повреждающих воздействий
1.5. Иммунотропные препараты в экспериментальной терапии острых интоксикаций спиртами
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. ФОРМИРОВАНИЕ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ
3.1. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у интактных до затравки животных
3.2. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у отравленных животных, получавших стандартную и экспериментальную антидотную терапию
3.3. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у отравленных животных с предварительной хронической нагрузкой этанолом
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПОДХОДОВ К ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ
4.1. Оценка эффективности препаратов, повышающих устойчивость организма к гипоксии, стимулирующих аэробный метаболизм и восстанавливающих структуру и функции клеточных мембран
4.2. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии
4.3. Оценка эффективности комбинированной терапии на формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования
Употребление спиртов, в связи с их широким применением и легкой доступностью [Школьников В.М., 1989; Шефтель В.О., 1991], остается одной из главных причин острых отравлений в Российской Федерации. Так, по данным отчетов токсикологических центров, в 2009 году в РФ отравления алкоголем и другими спиртами, включая метанол, различные растворители, содержащие этиленгликоль и хлорированные углеводороды, составили 44 % от общего количества острых отравлений (209371) [Остапенко Ю.Н. и соавт., 2010]. Отравления суррогатами алкоголя, преимущественно метанолом и этиленгликолем, занимают незначительную их часть - не более 2-3 %, однако, периодически носят характер групповых или массовых событий.
Что касается частоты отравлений этанолом и другими короткоцепочечными спиртами в мире, то по данным токсикологических центров Северной Америки в 2009 году число зарегистрированных острых отравлений этанолом составило 85656 случаев, изопропанолом - 20820 случаев, гликолями - почти 10000 случаев [Bronstein A.C. et al., 2010].
Летальность при острых отравлениях суррогатами алкоголя в РФ, в случае своевременного применения методов детоксикации, составляет около 15% [Остапенко Ю.Н. и соавт., 2009]. Однако выписка перенесших острое отравление людей производится, как правило, уже через несколько дней после поступления в токсикологические центры и, в дальнейшем, данный контингент не подлежит диспансерному наблюдению. Таким образом, полностью отсутствуют данные о состоянии здоровья пострадавших в отдаленные периоды после перенесенной интоксикации. В то же время хорошо известно, что в результате острого химического поражения у пострадавших могут развиваться отдаленные последствия в виде различной соматической патологии, требующей длительного лечения, и нередко приводящей к инвалидизации. При этом, антидотная терапия,

эффективная при остром отравлении, не всегда предотвращает формирование подобной патологии.
Вышеизложенное определяет актуальность изучения механизмов развития и течения отдаленных последствий острого воздействия этиленгликолем с целью разработки средств патогенетически обоснованной профилактики и фармакологической коррекции.
Степень разработанности темы
В доступной литературе работы по исследованию механизмов формирования отдаленных последствий химических острых воздействий встречаются крайне редко. Что касается отдаленных последствий острого воздействия спиртами, в том числе этиленгликолем, то такие исследования отсутствуют. Механизмам токсического действия короткоцепочечных спиртов и средствам патогенетической терапии острых отравлений ими в настоящее время уделяется большое внимание, однако, сроки наблюдения в доступной литературе ограничиваются лишь ранним постинтоксикационным периодом. Нет экспериментальных исследований, посвещенных влиянию предварительной хронической нагрузки этанолом на течение интоксикации этиленгликолем. Отсутствуют данные о влиянии антидотной терапии на формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем. Отсутствуют экспериментальные работы по изучению патогенетически обоснованных подходов к сохранению функциональной полноценности органов и систем-мишеней токсического действия этиленгликоля в отдаленный период после острого отравления.
Цели и задачи
Цель исследования: на основе экспериментального исследования патогенеза отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем обосновать рациональные пути их фармакологической профилактики и коррекции.

кристаллов оксалата кальция в почечных канальцах и их повреждающее действие на нефротелиоциты [Мотина Н.В. и соавт., 2009; Мотина Н.В., 2011; Snellings W.M., 2013]. Известно также, что кристаллы оксалата кальция могут определяться в моче перенесших отравление пациентов через несколько недель и даже месяцев. Поэтому даже при остром отравлении ЭГ оксалаты могут оказывать длительное повреждающее действие на эпителий почечных канальцев и стать причиной формирования хронической нефропатии.
Таким образом, острая интоксикация химическими веществами может приводить к формированию разнообразных ОП, к которым относятся такие тяжелые заболевания как злокачественные новообразования, нарушения репродуктивной функции, уродства у потомства, увеличение в популяции числа соматических патологий, периферические полинейропатии и энцефалопатии и др.
В основе их формирования, на примере диоксинов и ФОС, могут лежать различные механизмы токсичности: прямая цитотоксичность (интеркаляция ДНК диоксинами) и взаимодействие со специфическими рецепторами (Аг-рецептор диоксинов) [Гун Л.К., 1971; Lawrence В.Р. et al., 1996; Lindros К.О. et al., 1998; Sulentic C.E. et al., 1998; Епифанцев A.B. и соавт., 2001] или ингибирование ферментов-мишеней (нейротоксическая эстераза в случае отставленной нейропатии, вызванной ФОСами) [Aldndge N., 1993, Khurana D et al., 2000, Пушкин A.C. и соавт., 2003; Richardson R.J., 2005; Makhaeva G.F., 2005; Glynn P., 2007; Wijeyesakere S.J. et al., 2010; Филатов Б.Н., 2011; Рудакова E.В. и соавт., 2012; Чарова Т.А., 2012].
Однако наряду со специфическим токсическим действием ксенобиотиков, в основе механизмов формирования ОП может лежать и общетоксическое действие, в том числе, гипоксическое повреждение органов и систем. Так известно, что даже транзиторные ишемические атаки в период внутриутробного развития обусловливают развитие у детей ОП в виде синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [Biederman J., 2002; Морозова Е.А., 2011]. Иммунная система, в свою очередь, особенно чувствительна к гипоксии, ацидозу, энергодефициту, активации ПОЛ [Кратнов A.E., 2012; Gaber Т. et al., 2013; Wen H. et al., 2013;