Патогенетические подходы к диагностике и лечению колоректального рака

• Автор: Жижин, Никита Кириллович
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Челябинск
• Количество страниц: 143 с. : 12 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиологические факторы колоректального рака

1.2 Молекулярно-генетические факторы патогенеза КРР

1.3 Роль процесса мутагенеза в развитии канцерогенеза

1.4 Роль иммунной системы в патогенезе опухолевого роста

1.5 Патогенетические методы лечения колоректального рака

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования
2.2 Группы обследуемых больных
2.3 Методы диагностики
2.3.1 Анкетирование
2.3.2 Клиническое обследование больных
2.3.3 Инструментальное обследование больных
2.3.4 Иммунохимический анализ опухолевых маркеров
2.3.5 Морфологические исследования
2.4 Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕРМСКОМ РЕГИОНЕ
3.1. Заболеваемость колоректальным раком в Пермском регионе
3.2 Анамнестические данные обследованного контингента
3.3 Результаты лабораторных методов исследования
3.4 Результаты инструментальных исследований
3.5 Сравнительная характеристика диагностической ценности лабораторных и инструментальных методов исследования колоректального

3.6 Локализация опухоли
3.7 Лечение больных с неопластическим поражением толстой кишки
3.8 Отдаленные результаты комбинированного лечения больных
колоректальным раком
ГЛАВА 4. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ
4.1 Патоморфологические характеристики опухолевых тканей
4.2 Изучение чувствительности к химиотерапевтическим препаратам первичных культур клеток опухолевой и нормальной эпителиальной ткани кишечника
4.3 Характеристика первичных культур клеток
4.4 Изучение количества клеток с хромосомными аберрациями, анеуплоидных, пролиферирующих и колониеобразующих клеток в первичных культурах
4.5 Определение чувствительности к химиотерапевтическим препаратам эпителиальных клеток кишечника больных колоректальным
раком .in vitro
4.6 Ингибирование пролиферативной активности опухолевых клеток исследуемыми препаратами
4.7 Оценка экспрессии генов репарации ошибочно спаренных оснований
системы больных колоректальным раком
4.8. Сопоставление результатов цитогенетического тестирования опухолевых
клеток с данными клинических исследований
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Ежегодно в мире регистрируют примерно 600000 новых случаев колоректального рака (КРР) [Cancer Research.., 2005], около 300000 человек умирают от этого заболевания [Cai G. et al., 2008]. Установлено, что дерепрессия мутантных генов репарации ДНК вызывает хромосомную и микросателлитную нестабильности в эпителиальных клетках кишечника. В настоящее время исследователи приходят к пониманию того, что причиной инициации процесса канцерогенеза является взаимодействие генетически детерминированной индивидуальной реактивности организма с этиологическими факторами, к которым относятся особенности питания, малоподвижный образ жизни, сопутствующая соматическая патология (сахарный диабет, ожирение), вредные привычки (табакокурение), воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь толстой кишки. Результаты международных (ICG-HNPCC) и национальных (Швеция, Финляндия, Италия, Франция) программ скрининга заболеваемости КРР с 1958 г, по 2005 г. свидетельствуют о том, что вероятность влияния факторов окружающей среды на возникновение КРР составляет 60%, а вероятность распределения наследуемой предрасположенности к КРР в популяции — 35 %. В ряде случаев заболевание обусловлено генетическими факторами [Вашкамадзе Л.А. и др., 1999; Моисеенко А.Б. и др., 2001; Белоусова Е.А., 2002; Белоус Т.А, 2002; Коган Е.А., 2002; Секачева М.И., 2006].
Актуальными проблемами, требующими решения являются низкая чувствительность методов диагностики заболевания, неспецифичность используемых онкомаркеров для оценки эффективности и прогноза лечения больных. При этом на первый план выходит необходимость создания оптимальных, с высоким уровнем репрезентативности, способов диагностики КРР и разработка эффективных схем лечения. По результатам исследований многих авторов, 70-80% больных поступают в клинику со стадией заболевания ТЗ - Т4 [Бронштейн A.C. и др., 2001; Кармазановский Г.Г. 2004;

операбельным раком ободочной кишки III стадии снижает на 41% риск рецидивов рака в течение трех лет после операции и повышает выживаемость больных на 33% [Andre Т. et al., 2000; Saini A. et eil., 2000; Schoenfeld P. et al., 2004; Saltz L.B. et al., 2006]. Применение препарата в течение 6 месяцев после операции с регионарным метастазированием снижает относительный риск рецидива заболевания на 35%, улучшает пятилетнюю выживаемость больных КРР на 11% [Mamounas E. et al., 1999; Poplin E. et al., 2000]. Применение 5-ФУ в комбинации с а-интерфероном или интерлейкином-2 оказывает иммуномодулирующее действие, так как в присутствии иммунопрепаратов увеличивается синтез 5-фтордезоксиуридинмонофосфата [Семенов Н.Н., 2005; Таразов П.Г., 2005].
Появились новые препараты класса фторпиримидинов, в частности, селективно активируемый опухолью препарат капецитабин (кселода). После метаболической активации в печени капецитабин превращается в 5-ФУ только в клетках злокачественной опухоли под влиянием фермента тимидинфосфорилазы, которая участвует в регуляции пролиферации опухолевых клеток, стимулирует ангиогенез (образование сосудов) в ткани опухоли [Семенов H.H., 2005; Таразов П.Г., 2005].
Лечебные схемы, применения иринотекана в комплексе с производными фторпиримидина, обладают противоопухолевой активностью в 50-60 % случаев заболевания КРР. Последовательное применение этих препаратов позволяет увеличить медиану выживаемости больных метастатическим КРР до 20 мес. При симптоматической терапии выживаемости больных составляет 8 мес., а при использовании фторпроизводпых пиримидина выживаемость больных достигает 11.7 мес. [Mitchell E. et al., 1999; WolmarkN. et al., 1999; Hoff P.M. et al., 2000; Twelves C. et al., 2005]. В рандомизированном исследовании комбинация IFL (иринотекан, 5-ФУ, лейковорин) эффективна при лечении 35 % больных КРР [Семенов H.H., 2005]. Эта комбинация препаратов в сочетании с
бевацизумабом оказалась эффективной при лечении 45% больных КРР.