Обмен глутатиона в патогенезе развития рентгеноконтрастных нефропатий

• Автор: Жерегеля, Сергей Николаевич
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 163 с. : 28 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики РКС

1.2. Система глутатиона и ее биологическое значение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор и содержание животных

2.2. Моделирование интоксикации РКС и её экспериментальная терапия

2.3. Характеристика использованных фармакологических препаратов

2.4. Получение образцов тканей для исследований

2.5. Определение показателей системы глутатиона и продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах и в тканях лабораторных животных и в эритроцитах пациентов
2.6. Определение биохимических показателей нефротоксичности в сыворотке крови экспериментальных животных
2.7. Гистологическое исследование ткани почек экспериментальных животных
2.8. Статистическая обработка результатов
Глава 3. ОБМЕН ГЛУТАТИОНА И ПРОЦЕССЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ВВЕДЕНИИ ВЫСОКИХ ДОЗ
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ
3.1. Динамика изменений обмена глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в тканях экспериментальных животных при введении высоких доз различных групп рентгеноконтрастных средств
3.2. Активность ферментов системы глутатиона в тканях печени, почек и эритроцитах лабораторных животных при введении различных групп РКС
3.3. Концентрация продуктов перекисного окисления липидов в тканях
печени, почек и эритроцитах лабораторных животных при введении различных групп РКС
3.4. Клинические проявления нарушения функции почек у лабораторных животных после введения различных групп РКС
3.5. Изменения лабораторных показателей у экспериментальных животных при введении различных групп РКС
3.6. Морфологическая картина тканей почек экспериментальных животных
при введении РКС
Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ И В ЭРИТРОЦИТАХ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ВВЕДЕНИИ НЕИОННОГО РКС
4.1. Общие закономерности обмена глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в тканях экспериментальных животных при введении различных доз неионного рентгеноконтрастного препарата
4.2. Состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при введении неионного РКС на фоне экспериментального сахарного диабета и коррекции изменений преднизолоном
4.3. Влияние средств фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при введении неионного РКС
4.4. Математическая модель использования показателей обмена глутатиона
для оценки риска развития РКП у экспериментальных животных
4.5. Динамика изменений системы глутатиона в эритроцитах пациентов при
введении неионного РКС в диагностических дозах
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АДФ аденозиндифосфорная кислота
АДФРТ аденозиндифосфатрибозил - трансфераза
цАМФ циклический аденозин-3',5'-монофосфат
АЛТ аланинаминотрансфераза
ACT аспартатаминотрансфераза
АТФ аденозинтрифосфорная кислота

АНД ацетилцистеин

ГАМК у-аминомасляная кислота
ГДАР глутатион: дегидроаскорбат-оксидоредуктаза
ГГТФ у-глутамилтрансфераза

Г-6-ФДГ

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДТНЬ 5,5'-дитио-бис (2-нитробензойная кислота)
МАО моноаминоксидаза
МДА малоновый диальдегид
НАД+ никотинамидадениндинуклеотид окисленный
НАД-Н никотинамидадениндинуклеотид восстановленный
НАДФ+ никотинамидадениндинуклеотидфосфат окисленный
НАДФ-Н

ПОЛ перекисное окисление липидов
ПФЦ пентозо-фосфатный цикл

РКС рентгеноконтрастные средства
РНК рибонуклеиновая кислота

Все ГТ — гомо- и гетеродимеры с молекулярной массой 43-57 кДа [24, 97]. В каждой субъединице имеется по одному независимому активному центру. В активном центре различают субцентры биН. Первый связывает ВГ в вытянутой конформации, в этом субцентре содержатся гистидин, аргинин и 8Н-группа [24, 109]. Субцентр Н связывает гидрофобный субстрат, в нем содержится глицин [62].
2. Глутатионредуктаза - флавонротеин, состоящий из двух идентичных субъединиц, содержащих флавинадениндинуклеотид, молекулярная масса фермента около 105 кДа (эритроциты человека) [112]. ГР является классическим цитозольным ферментом, активность которого регулируется цАМФ-зависимым механизмом [91]. Каталитическая активность ГР также зависит от состояния ее БН-групп, поэтому при физиологических концентрациях ВГ оказывает ингибирующее влияние на фермент [63]. ГР катализирует следующую реакцию:
2 НАДФ-Н + ОГ -> 2 ИАДФ+ + 2 ВГ.
3. 8е-зависимая глутатионпероксидаза (ГП) и
фосфолипидгидропероксид-глутатионпероксидаза, а также глутатион-8-трансфераза (ГТ), которая проявляет свою 8е-независимую глутатионпероксидазную активность.
Две формы глутатионпероксидазы близки по ферментативной активности, но различаются по отношению к мембранам. ГП -селеногликопрогеин, не связан с мембранами, присутствует в цитозоле клеток и практически во всех органеллах, катализирует восстановление Н2О2 и водорастворимых органических гидроперекисей (алифатических и циклических углеводородов, полиненасыщенных жирных кислот, глицерина, холестерина, прогестерона, простагландинов и т.д.) [27, 29, 38, 103]. Молекула ГП имеет молекулярную массу 74 кДа и состоит из четырех идентичных субъединиц [15, 29]. Активация фермента осуществляется цАМФ-зависимой протеинкиназой [15, 29]. ГП высоко чувствительна к 02 вызывающему угнетение активности фермента [29, 61], принимают участие