Роль проапоптотических полиморфизмов р53(С72G), р21(С31А) и TNF (G308A) в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы у резидентов Забайкальского края

• Автор: Белоусова, Анастасия Ивановна
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Чита
• Количество страниц: 129 с. : 12 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологическая характеристика первичной

открытоугольной глаукомы

1.2. Современные аспекты патогенеза первичной

открытоуголъной глаукомы

1.3. Повреждение зрительного нерва при глаукоме

1.4. Апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и его регуляция
1.5. РОЛЬ ПРОАПТОТИЧЕСКИХ ГЕНОВ Р53 И Р21 В РЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА
ГАНГЛИОЗНЫХ клеток сетчатки
1.6. Роль ТИБ-АЛЬФА И ГЕНА Т№А О308А В ПАТОГЕНЕЗЕ
ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЪНОЙ ГЛАУКОМЫ
ГЛАВА
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных первичной ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ и здоровых РЕЗИДЕНТОВ
2.2. Полимеразная цепная реакция ПЦР
2.3. Иммуноферментный анализ
2.4. Клинические методы исследования
2.5. Методы статистической обработки материала
ГЛАВА
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Полиморфизм 72 кодона р53 среди русского населения
Забайкальского края
3.2. Полиморфизм 72 кодона р53 среди бурятского населения
Забайкальского края
3.3. Частоты аллельных вариантов р53 и риск возникновения первичной ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ в различных этнических ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ ЗАБАЙКАЛЬСКОГО КРАЯ
3.4. Полиморфизм ТЕТа (0308А) среди русского населения
Забайкальского края
3.5. Полиморфизм ТЫГа (О308А) среди бурятского населения
Забайкальского края
3.6. Частоты аллельных вариантов ТЛЕа (О308А) и риск возникновения ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ в различных этнических группах населения Забайкальского края
3.7. Полиморфизм р21 (С31А) среди русского населения
Забайкальского края
3.8. Полиморфизм СЗ1А р21 среди бурятского населения
Забайкальского края
3.9. Частоты аллельных вариантов р2 1 (СЗ 1 А) и риск возникновения
первичной открытоугольной глаукомы в различных этнических
группах населения Забайкальского края
3.10. Распределение аллельных вариантов генов р53, р2 1 и ТЕГ а О308А
по стадиям глаукомы в различных этнических группах
3.11. Сочетание проапоптотических полиморфизмов р53 (С720), р2
(СЗ 1 А) и ЮТа (0308А) в русской и бурятской этнических группах
3.12. Содержание провосполительных цитокинов Т№а и 1Ь-1 в слезной жидкости русских больных ПОУГ и здоровых резидентов
3.12. Содержание провосполительных цитокинов Т№а и 1Ь
в слезной жидкости больных ПОУГ и здоровых резидентов
БУРЯТСКОЙ НАЦИОНАЛЬНОСТИ
ГЛАВА
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
вв- водянистая влага
вгд- внутриглазное давление
гзн- головка зрительного нерва
гкс- ганглиозные клетки сетчатки
гон- глаукомная оптическая нейропатия
дзн- диск зрительного нерва
ПЗУГ - закрытоугольная глаукома
ПОУГ- первичная открытоугольная глаукома
ПЦР- полимеразная цепная реакция
Аро-1- рецептор семейства ТЫР-рецепторов, способный индуцировать апоптоз
Вах- проапоптотический внутриклеточный белок, способный встраиваться в мембрану митохондрий
Всі - семейство внутриклеточных белков-ингибиторов апопто
BDNF - о Л нейротрофический фактор, выделенный из мозга
сак- циклин-зависимые киназы
ПЕО- интрацеллюлярные домены смерти
РаБ/АРОІ- рецептор для ТМРа
БОР- фибробластный фактор роста
СЭЫР - глиальный нейротрофический фактор
ним- индуцируемый гипоксией фактор
ШР-1 - фактор теплового шока
ІАР-1 ингибитор каспаз
ІСЕ - интерлейкин-1|3 расщепляющий фермент
ІСЕ/СЕБ - цистеиновые протеазы
ЮР ВР-3 - инсулинподобный фактор роста
ІЬ - интерлейкин
№-кВ — универсальный фактор траскрипции генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла
ИОР- фактор роста нервов
ТСР-Ь - трансформирующий фактор роста бета
ТЫРа - фактор некроза опухоли альфа
ТЩі- фактор некроза опухолей-бета
TNF-RI - рецептор для тара

зованию TNFa. Гомозиготные по этой аллели индивидуумы составляют около 5% популяции. Рядом с геном TNFa располагается ген TNF-ß, который тоже влияет на продукцию TNFa. Здесь также имеется полиморфизм в позиции 252 (гуанин на аденин), что образует TNF-B2 аллель, которая тоже ассоциирована с повышенной продукцией TNFa (Lacob С.О. et al., 1990). Наличие TNF-B2 в геноме имеет серьезное клиническое значение: так, I. Schroder при исследовании летальности, связанной с сепсисом, обнаружил, что у гомозиготных по TNF-B2 мужчин смертность была значительно выше, чем у гетерозиготных или гомозиготных по TNF-B1 (Schroder I., 2001). Наличие гомозиготного по TNF-B2 генотипа у женщин также имело отрицательное влияние на летальность, которая обычно ниже, чем у мужчин (Tezel G., 2001).
По аналогии с тем, что наличие TNF2 и TNF-B2 в геноме ассоциировано с усиленным воспалительным ответом и неблагоприятным исходом, можно предположить, что каждый индивидуум обладает генетически детерминированным воспалительным потенциалом различной силы, в зависимости от соотношения сил про- и противовоспалительных аллелей в геноме индивидуума. Этот «потенциал» и должен определять течение и исход того или иного заболевания (Grimble R., 1998).
По данным китайских исследователей, существует ассоциативная связь между полиморфизмом гена TNFa и первичной открытоугольной глаукомой. Так, проапоптотическая аллель аденина TNF G308A, вероятно, связана с ПОУГ в китайской популяции и может использоваться как генетический маркер для картографии болезни (Lin H. J. et al., 2002).
В ходе исследования, проведенного среди представителей турецкой популяции, получены данные о значительном различии в частоте встречаемости G/А и G/G генотипов TNFa в группе контроля и среди пациентов, страдающих ПОУГ. В то же время результаты исследований австрийских ученых опровергают наличие какой-либо связи между полиморфизмом гена фактора