Энцефалитогенные Т-клетки в развитии экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита

• Автор: Носов, Михаил Анатольевич
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 199 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСТН - адренокортикотропный гормон

CFA - полный адъювант Фройнда

CREB - cyclic-AMP-response element (CRE)-binding protein

CRH - кортикотропин рилизинг гормон

DA - Dark Agouti

GC - глюкокортикоиды

GCV - ганцикловир

GFP - зеленый флуоресцентный белок

НА - гиалуронан

HSV-TK “ тимидин киназа вируса простого герпеса I типа - HSV-TK
Ig - иммуноглобулин
IL - интерлейкин
IRF5 - интерферон-регулирующий фактор
KLF2 - круппел-лайк фактор
МВР - основной белок миелина
МНС - главный комплекс гистосовместимости
MOG - гликопротеин миелина олигодендроцитов
PLP - протеолипидный протеин
RFP - красный флуоресцентный белок
RHAMM - активирующий миграцию рецептор к гиалуронану
TCR - рецептор Т-лимфоцитов
TNF - фактор некроза опухолей
AchR - ацетилхолин
апЭАЭ - адоптивный переносной экспериментальный
аутоиммунный энцефаломиелит ГГАС - гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
ИС - иммунная система
НС - нервная система
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РС - рассеянный склероз
цнс центральная нервная система
ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит
ЭГ Т- - энцефалитогенные Т-клетки
клетки

СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение
2. Обзор литературы
2.1. Взаимодействие нервной и иммунной систем
2.2. История изучения рассеянного склероза
2.3. Патогенез рассеянного склероза
2.4. Магнитно резонансная томография в диагностике PC
2.5. Особенности иммунных процессов в ЦНС
2.6. Аутоиммунная составляющая патогенеза рассеянного склероза
2.7. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит как модель рассеянного склероза
2.8. Лимфоциты в курсе адоптивного переносного экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита
2.9. Заключение
3. Материалы и методы
3.1. Антиген сенсибилизированные лимфоциты, их генетическая модификация и индукция ЭАЭ
3.2. Прямое мечение ЭГ Т-клеток индиумом 111 и гамма сканирование
3.3. Выявление локализации введенных ЭГ Т-клеток в органах методом флуоресцентной микроскопии
3.4. Подсчет введенных ЭГ Т-клеток в органах проточной цитометрией
3.5. Определение уровня активации ЭГ Т-клеток и характеристика инфильтратов в ЦНС
3.6. Обработка лимфоцитов ганцикловиром и радиоактивными

периферической крови пациентов и МВР-специализированных лимфоцитов в модели ЭАЭ. - Обнаружилось; —что лимфоциты- из--очагов- воспаления, периферичекой крови больных PC и от животных при- ЭАЭ экспрессируют идентичные vß5.2 ß-цепи TCR, которые узнают антигенные детерминанты -МВР (Oksenberg, Panzara et al. 1993). Более того, дважды трансгенные мыши-по HLA-DR человека и Т-клеточному рецептору, клонированному из бляшек больных PC, демонстрировали развитие ЭАЭ; проявления которого- были схожи с таковыми у пациентов с PC (Madsen, Andersson et al. 1999). При втором- сценарии развития PC по Лассманну, патологическое повреждение проводимости нейронов происходит вследствии активации системы комплемента в ответ на присутствие в очаге демиелинизацин антител k MOG, которые продуцируются аутоиммунными В-лимфоцитами: Действительно, анти — MOG антитела были выделены из ЦНС больных PC. Более того, удаление аутоантител из кровотока пациентов приводило к ослаблению клинических симптомов (Keegan, König et al. 2005; O'Connor, Appel et al.
2005). Другим фактом, подтверждающим аутоиммунную природу, PC является эффективность,, хотя и частичная иммуномодулятор ной терапии. Так применение интерферона-ß и глатирамер-ацетата (Сорахоп) приводит к изменению фенотипа энцефалитогенных клеток с Thl на Th2 и положительно сказывается на течении PC в клинике (Neuhaus, Farina et al. 2001). В клинике применяют так же вакцинацию APL пептидом, который является аналогом МБР и регулирует активность Т-хелперов, и моноклональные антитела к молекулам клеточной адгезии (Natalizumab). При рассеянном склерозе, натапизумаб блокирует молекулярное взаимодействие между а4-интегрином, экспрессируемым аутоагрессивными лимфоцитами, и VCAM-1, молекулой на сосудистом эндотелии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), тем самым предотвращая миграцию лимфоцитов через эндотелий в очаги воспаления в ЦНС (Coles, Wing et al. 1999; Kappos, Comi et al. 2000; Miller, Khan et al. 2003).