Ультраструктурная реорганизация и стереологический анализ кардиомиоцитов при доксорубициновом повреждении миокарда

• Автор: Молодых, Наталья Анатольевна
• Шифр специальности: 14.03.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 122 с. : 32 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КАРДИОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

1.1. Медико-биологические и кардиотоксические

эффекты антрациклиновых антибиотиков

1.2.0сновные механизмы кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков

1.3. Особенности кардиотоксических эффектов

антрациклиновых антибиотиков в разные периоды онтогенеза

1.4. Резюме
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика экспериментального материала
2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопиче-
ского исследования *
2.3. Методы морфометрического и стереологического
анализа и количественной оценки популяции кардиомиоцитов
2.4. Резюме
Глава ПІ. ТКАНЕВАЯ И УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС В ФАЗЕ ПРОГРЕССИВНОГО РОСТА ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА
3.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических
эффектов доксорубицина
3.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс
при действии доксорубицина
3.3. Стереологический анализ миокарда крыс
после введения доксорубицина

3.4. Ультраструктурная реорганизация миокарда крыс при действии доксорубицина

3.5. Резюме
Глава IV. ТКАНЕВАЯ И УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ
РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС В ФАЗЕ РЕГРЕССИВНОГО РОСТА
ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА

4.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических
ГЛАВА V. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ МИОКАРДА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЕЙСТВИИ ДОКСОРУБИЦИНА В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ) .
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
эффектов доксорубицина
4.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс

при действии доксорубицина
4.3. Стереологический анализ миокарда крыс

после введения доксорубицина
4.4. Ультраструктурная реорганизация миокарда крыс

при действии доксорубицина
4.5. Резюме

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Антрациклиновые антибиотики, одним из которых является доксорубицин, являются высокоэффективными противоопухо-( левыми препаратами, применяющимися в терапии многих злокачественных
» новообразований (Arcamone F. et al., 1969; Bonadonna G. et al., 1975; Rai K.R.
et al., 1981; Bonadonna G. et al., 1995; De Beer E.L. et al., 2001). Помимо терапевтического действия, все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Среди этих эффектов отмечаются эмбриотоксичность, мутагенность и тератогенность, но главным является потенциально необрати-,j мая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, ведущая к развитию
кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности в различные пери-

оды после лечения (Чернова В.А., 1982; Лушникова Е.Л. и др., 2004; Chle-bowski R.T., 1979; Doroshow J.H., 1991; Gille L., Nohl H., 1997; Yeh E.T., Bickford C.L., 2009).
Использование антрациклиновых антибиотиков в лечении детей с онкологическими заболеваниями позволило существенно увеличить продолжительность жизни таких пациентов, однако кардиотоксическое действие лечебных препаратов завершалось развитием заболеваний сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после завершения лечения (Oeff-inger К.С. et al., 2005; Curry H.L. et al., 2006; Franco V.l. et al., 2011). Отмечается также, что повреждения сердечно-сосудистой системы усиливались с течением времени после завершения лечения (Iarussi D. et al., 2000). По данным одних исследователей, у детей риск развития сердечной недостаточности после применения антрациклиновых антибиотиков выше, чем у взрослых пациентов (Lipshultz S.E., et al., 2002; Lakatta E.G., Levy D., 2003; Lip-shultz S.E., Adams M.J., 2010; Van der Pal HJ. et al., 2010). По данным других авторов, риск развития сердечной недостаточности после химиотерапевтических воздействий значительно увеличивается с возрастом, поскольку у пожилых онкобольных часто наблюдаются пред существующие заболевания сердечно-сосудистой системы (Albini A. et al., 2010). По этим причинам применение многих схем химиотерапии в пожилом возрасте существенно ограничено или невозможно. Важно отметить, что в любой возрастной

тиками, выявили наличие кардиомиопатии с характерными признаками: уменьшенная толщина задней стенки левого желудочка и его ухудшенная сократительная способность. При этом показано, что даже у пациентов, получивших низкие дозы доксорубицина, наблюдалось уменьшение массы и размеров желудочков (Lipshultz S.E., 2006).
Исследование состояния левого желудочка сердца у взрослых людей спустя 5 лет после окончания лечения антрациклиновыми антибиотиками в детском возрасте, проведенное в Нидерландах, выявило среди йих высокий процент лиц (27%), имеющих субклиническую кардиальную дисфункцию (Van der Pal H.J. et al., 2010). Наиболее важными факторами развития дисфункции авторы считают полученную дозу антрациклинов, воздействие ме-диастиальной радиотерапии до или во время химиотерапии и детский возраст на момент постановки диагноза. Кроме того, делается вывод, что дау-норубицин является менее кардиотоксичным препаратом, чем другие антра-циклиновые антибиотики.
По некоторым данным, отсроченная клиническая кардиомиопатия развивается главным образом у тех детей, у которых наблюдалась острая антрациклиновая кардиотоксичность (Creutzig U. et al., 2006).
Клиническое обследование 97 детей в Бостонском детском госпитале спустя 6 лет после окончания лечения показало, что полученная пациентами кумулятивная доза доксорубицина 228 - 550 мг/м2 привела к развитию у 11 из них застойной сердечной недостаточности в течение первого года после лечения, 5 пациентов имели рецидивную сердечную недостаточность через
3,7 - 10,3 года, а двое нуждались в трансплантации сердца (Lipshultz S.E. et al., 1991). По мнению авторов, потеря кардиомиоцитов вследствие терапии доксорубицином у детей приводит к неадекватной массе левого желудочка и клинически значимым сердечным заболеваниям в более поздние годы.
В последние годы установлено, что сердце млекопитающих обладает способностью к воспроизводству кардиомиоцитов посредством активации пула резидентных примитивных клеток (Anversa Р. et al., 2007). Эти клетки получили название стволовых клеток сердца, и в экспериментах на миокарде крыс было показано, что они обладают клоногенными свойствами, способны к самообновлению и к дифференцировке в миокардиальные, эндоте-