Патофизиологические механизмы фармакологической резистентностиэпилептического синдрома

• Автор: Коболев, Евгений Владимирович
• Шифр специальности: 14.03.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 236 с. : 51 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 Резистентная форма эпилепсии, характеристика проявлений и механизмов формирования (Обзор литературы)

1.1. Распространенность резистентной формы эпилепсии

1.2. Клинические проявления и реверсия выраженности фармакологической резистентности

1.3. Механизмы патогенеза фармакологической резистентности при эпилепсии

1.3 Л. Роль рецепторных механизмов в формировании резистентности 26.

1.3.2. Транспортерная теория мультилекарственной устойчивости

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные
2.1. Модели эпилептической активности
2.1.1. Очаги ЭпА
2.2. Коразол- индуцированный киндлинг
2.3. Электростимуляционный киндлинг
2.4. Острый генерализованный судорожный синдром
2.5. Моделирование толерантности к действию диазепама
2.6. Вживление электродов для регистрации электрической активности, внутримозговые введения препаратов
2.7. ЭС палеоцеребеллярной коры мозжечка
2.8. Регистрация электрической активности
2.9. Исследование иммунологических показателей
2.10. Исследование активности тиол- дисульфидной и аскорбатной окислительно- восстановительных систем крови, содержания продуктов ПОЛ
2.11. Исследование синтеза коллагена

2.12. Препараты, применявшиеся в работе
2.13. Клинические исследования
2.14. Гистологическая верификация зон введения препаратов, канюль и электродов
2.15. Статистическая обоработка результатов исследований 71'
ГЛАВА 3 Особенности действия антиэпилептических препаратов в условиях моделирования резистентной формы эпилептического синдрома
3.1.Эффекты МК-801 и карбамазепина в ранней фазе коразол-индуцированного киндлинга
3.2. Эффекты МК-801 и карбамазепина в отдаленной фазе коразол- индуцированного киндлинга
3.3. Эффекты МК-801 и вальпроата натрия в ранней фазе коразол- индуцированного киндлинга
3.4. Эффекты МК-801 и вальпроата натрия в отдаленной фазе коразол- индуцированного киндлинга
3.5. Влияние сочетанного применения диазепама и пентоксифиллина (ПТФ) у крыс в отдаленном периоде коразолового киндлинга.
3.5.1. Изменения функциональной активности лимфоцитов у киндлинговых крыс и эффекты пентоксифиллина
3.5.2. Функциональное состояние тиол-дисульфидной антиоксидантной системы крови киндлинговых крыс в условиях применения ПТФ
ГЛАВА 4 Изменения системы интерферона при резистентной форме эпилепического синдрома
4.1. Влияние раздельного и сочетанного применения ИФН-2-альфа и пентоксифиллина (ПТФ) на спайк-волновую активность, индуцированную у крыс в ранней фазе коразолового киндлинга
4.2. Эффекты ИФН-2-альфа на судорожные проявления в поздней стадии формирования коразол-индуцированного

киндлинга
4.3. Влияние внутримозговых микроинъекций ИФН-2-альфа на судорожную активность, индуцируемую системным применением различных конвульсантов
4.3.1. Эффекты внутринигрального применения ИФН-2-альфа
4.3.2 Эффекты введения ИФН-2-альфа в вентрально-базальные отделы миндалины 4.4. Влияние ИФН-2-альфа на эпилептическую активность, вызванную в миндалине 118
4.5. Особенности состояния антиоксидантной системы у крыс в условиях применения ИФН-2-альфа
ГЛАВА 5 Липополисахарид (ЛПС) - зависимые механизмы эпилептогенеза
5.1 Эффекты ЛПС на бензилпенициллин-индуцированную очаговую ЭпА
5.2 Влияние ЛПС на иктальные пенициллин-провоцированные разряды
5.3 Эффекты ЛПС на коразол-провоцированную ЭпА
5.4. Влияние ЛПС на ЭпА, вызванную введением каиновой кислоты
5.4.1. Очаговая ЭпА
5.4.2 Генерализованная ЭпА
5.5. Влияние ЛПС на ЭпА, индуцируемую киндлинговыми ЭС вентрально-базальных отделов миндалины
5.6. Спектральные изменения на ЭЭГ в условиях воздействия ЛПС
5.7. Влияние ЛПС на облегчение иктальных разрядов, индуцируемое низкочастотной ЭС таламических ядер
5.8. Влияние сочетанного применения ЛПС и диазепама на

альфа-бета2гамма2, и только некоторые зоны мозга лишены рецепторов данного типа. Эти подтипы рецепторов большей частью обеспечивают противосудорожное действие бензодиазепинов, в то время как например, а1рйа4-или а1рЬа6-содержащие субъединицы рецепторов нечувствительны к действию БДЗ, равно как и к агонистам БДЗ рецепторов различного типа (золпидем [Mohler Н et al., 2002; Rudolph U, Mohler H., 2004]. Таким образом, самые разные изменения структуры ГАМК А рецепторов могут иметь существенные последствия для формирования противосудорожных эффектов БДЗ и, возможно, других противоэпилептических препаратов, которые действуют посредством ГАМК-А рецептора.
Следует отметить, что в большом числе исследований показано, что как при экспериментальных, так и клинических формах данного заболевания имеет место существенное нарушение со стороны экспрессии субъединиц.’ ГАМК-А рецепторов. Так, у пациентов с височной эпилепсией, а также на дилокаорпиновой модели, эпилепсши в гиппокампе имеет-~мёстб~выраженноС снижение прокрашивания субъединиц ГАМК-А рецепторов, чтб свидетельствует об утере нейронов, в то время как в сохранившихся^ нейронах гиппокампа наблюдалась выраженная реорганизация субъединиц' ГАМК-А рецепторов, что может быть свидетельством нейрональной^ пластичности в этих условиях [Brooks-Kayal AR et al., 1998; 1999; Nusser Z et al., 1998; Sperk G et al., 1998; Fritschy JM et al., 1999; Bouilleret V et al., 2000; Redecker С et al., 2000; Meguro R et al., 2004; Loup F et al., 2000]. Подобные нарушения со стороны структуры ГАМК-А рецепторов коррелируют с глубокими изменениями рецепторной функции и их фармакологической чувствительности [Loup F et al., 2000; Coulter DA, 2000, 2001].
В зернистых клетках зубчатой извилины ГАМК-А рецепторов нечувствительны к цинку, который высвобождается мшистыми волокнами и выполняет функцию аллосгерического модулятора ГАМК-А рецепторов. Нечувствительность к действию ионов цинка объясняется высокой экспрессией альфа- субъединиц в структуре ГАМК-А рецепторов этих клеток