Роль негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в системе негативной регуляции клеточной сигнализации при бронхиальной астме

• Автор: Лим, Валерия Викторовна
• Шифр специальности: 14.01.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 163 с. : 18 ил.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Строение и функции семейства SOCS-белков

1.2 Функциональные особенности семейства SOCS-белков

1.3 Роль SOCS-белков патогенезе различных заболеваний

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методологическая схема
2.3 Методы исследования
2.4 Методы статистической обработки
Глава 3. Результаты проведённых исследований
3.1 Характеристика экспрессии SOCS1 (негативного регулятора
транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных
бронхиальной астмой
3.2 Характеристика экспрессии SOCS3 (негативного регулятора
транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных
бронхиальной астмой
3.3 Характеристика экспрессии SOCS5 (негативного регулятора
транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных
бронхиальной астмой
Глава 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Бронхиальная астма (БА), несмотря на появление все новых инновационных стратегий в диагностике и лечении этой хронической бронхолегочной патологии, возрастание арсенала лекарственных средств, по-прежнему, остается одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и имеет все возрастающую социальную значимость (GINA, 2012). Вместе с тем, в последнее время, по данным различных источников (Чучалин А.Г., Илькович М.М., 2009), сохраняется непрерывное нарастание заболеваемости бронхиальной астмой, увеличивается ее распространенность в различных государствах, достигая уровня 10% в детской и 4-10% - во взрослой популяции.
Смертность и инвалидизация от этого многоликого заболевания также сохраняются высокими (Кокосов А.Н., 2005; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., 2011). В последние годы увеличилось количество больных с тяжелым неконтролируемым течением, среди которых велик процент лиц молодого возраста и детей, возрастает количество больных, имеющих лекарственную резистентность к проводимой терапии.
Такая ситуация ведет к необходимости разрабатывать современные инновационные пути решения вопросов диагностики и терапии БА с основательным анализом патогенетических механизмов бронхолегочной патологии (Кокосов А.Н., 2009; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., 2011), углубленным изучением молекулярно-генетических аспектов формирования аллергических заболеваний (Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др., 2008), центральным дефектом которых является нарушение функционирования клеточного мембранно-рецепторного аппарата (Минеев В.Н., 2005) и различных звеньев межклеточной и внутриклеточной сигнализации (Barnes J.P., 2008).

Изучение механизмов развития бронхиальной астмы дало нам основание полагать, что в патогенезе заболевания важную роль играют нарушения регуляторных процессов, в частности, в системе негативной регуляции клеточной сигнализации.
Степень разработанности темы
В последнее время активно исследуется система SOCS-белков (супрессоры цитокиновой сигнализации -“Suppressors of cytokine signaling”), которая, обеспечивает функционирование различных сигнальных систем. В нестимулированных клетках супрессоры сигнализации цитокинов, как предполагается, имеют низкий уровень экспрессии. При этом она (экспрессия) резко увеличивается после индукции цитокиновой сигнализации, что вызывает разобщение сигнального пути по механизмам отрицательной обратной связи (Yoshimura A., Suzuki М., Sakaguchi R., 2012).
Одной из таких сигнальных систем, регуляцию которых осуществляет семейство SOCS-белков, является сигнальная система JAK-STAT. Эта система состоит из Янус-киназы и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции и обеспечивает клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз. Она трансдуцирует множество цитокиновых сигналов и ростовых факторов. Ранее в ряде публикаций подробно описывались строение и функции этой системы, рассматривались возможные нарушения этой системы при некоторых заболеваниях (Минеев В.Н., Сорокина JI.H., 2010; Минеев В.Н., Сорокина J1.H., Трофимов В.И., 2010).
Что касается бронхиальной астмы, то наиболее важная роль в патогенезе заболевания принадлежит, по мнению ряда исследователей, трем негативным регуляторам клеточной сигнализации из семейства SOCS-белков, а именно, SOCS1, SOCS3 и SOCS5.
Так, высказывается предположение, что SOCS1 может ингибировать сигнализацию IL-4 при активации IFN-у-пути, что препятствует активности таких альтернативно функционирующих цитокиновых систем, как IFN-y и
IL-4 (Naka T., Tsutsui H., Fujimoto М., 2001; Fujimoto М., Naka Т., 2003).

экспериментальным опухолям из-за уменьшения числа туморстимулирующих цитокинов, таких как TNF-a и IL-6, и увеличения продукции антиопухолевого цитокина MCP2/CCL8 (Hiwatashi K., Tamiya Т., Hasegawa E. et al., 2011). Таким образом, SOCS3 - важный модулятор макрофагальных фаз и функций (Li Y., Chu N., Rostami A. et al., 2006; Nakaya M., Hamano S., Kawasumi M. et al., 2011).
Особого внимания заслуживает рассмотрение функций SOCS3 в неиммунных клетках при воспалении. Установлено, что в неиммунных клетках SOCS3 подавляет воспалительные реакции, ингибируя STAT3 (Lopez E., Rosado J.A., Redondo P.C. et. al., 2011). Активация STAT3 обнаруживается в эпителиальных и клетках базальной мембраны в кишечнике мышей с иммунновоспалительным заболеванием кишечника, так же как в клетках людей больных язвенным колитом и болезнью Крона (Suzuki A., Hanada Т., Mitsuyama K. et al., 2001) и в синовиальных фибробластах пациентов с ревматоидным артритом (Shouda Т., Yoshida Т., Hanada Т. et al., 2001). Индуцированная вынужденная экспрессия SOCS3 при экспериментальном артрите у лабораторных мышей подавляла как возникновение, так и развитие болезни, свидетельствуя тем самым, что SOCS3 в неиммунных клетках - вероятно, является противовоспалительным фактором (Shouda Т., Yoshida Т., Hanada Т. et al., 2001; Jo D., Liu D., Yao S., 2005). Эти результаты коррелируют с гипотезой о том, что IL-6 и сигнальный путь STAT3, связанный с IL-6, инициируют прогрессирование хронического воспаления, и SOCS3 - часть петли отрицательной обратной связи (Sawa S., Kamimura D., Jin G. H. et al., 2006). Эта идея подтверждается недавним открытием, что ингибитор JAK3 СР-690 550 является мощным терапевтическим агентом для аутоиммунной модели артрита, подавляя экспрессию IL-6/STAT3 (Mori Т., Miyamoto Т., Yoshida H. et al., 2011). Однако в то время как STAT3 играет защитную роль при повреждении тканей, как и при СопА-вызванном гепатите, удаление SOCS3 вызывает